ANEMIA: RIDUZIONE DELLA QUANTITA’ TOTALE DI Hb LIEVE 10 g/dl < Hb < 11.5 g/dl

1. ANEMIA: • RIDUZIONE DELLA QUANTITA’ TOTALE DI Hb • LIEVE 10 g/dl < Hb < 11.5 g/dl • MODERATA 8 g/dl < Hb < 10 g/dl • SEVERA Hb < 8 g/dl

2. ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI • ANEMIA ACUTA: A RAPIDA INSORGENZA CON DIFFICILE • ADATTAMENTO DA PARTE DEL PAZIENTE • SINTOMATOLOGIA OBIETTIVITA’ • ASTENIA INTENSA  PALLORE CUTE E • DISPNEA AL MINIMO SFORZO MUCOSE • CARDIOPALMO  SOFFIO SISTOLICO • CEFALEA PULSANTE  TALVOLTA ITTERO - • VERTIGINI E LIPOTIMIE SUBITTERO

3. ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI • ANEMIA CRONICA: AD ANDAMENTO INSIDIOSO, SPESSO • SENZA SINTOMATOLOGIA ECLATANTE • SINTOMATOLOGIA • MODERATA ASTENIA • DISPNEA DA SFORZO • RIDUZIONE CAPACITA’ DI CONCENTRAZIONE E MEMORIA • OBIETTIVITA’ • PALLORE CUTE E MUCOSE • SE ANEMIA GRAVE: SOFFIO SISTOLICO

4. CLASSIFICAZIONE ANEMIE I GRUPPO RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI II GRUPPO RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROCITI III GRUPPO RIDOTTA SINTESI DI EMOGLOBINA IV GRUPPO RIDOTTA SOPRAVVIVENZA DEGLI ERITROCITI

5. MECCANISMO PATOGENETICO GRUPPO I II III IV ERITROBLASTOGENESI difettiva normale normale normale ERITROCITOFORMAZIONE normale difettiva normale normale SINTESI EMOGLOBINICA normale normale difettiva normale SOPRAVVIVENZA ERITROCITI normale normale normale difettiva

6. ANEMIE - I GRUPPO • RIDOTTA FORMAZIONE ERITROBLASTI • ANEMIA NORMOCROMICA, NORMOCITICA • RIDUZIONE DI EMATOCRITO, NUMERO ERITROCITI, Hb; • RIDUZIONE O ASSENZA RETICOLOCITI; • ASSENZA ERITROBLASTI; • IPERSIDEREMIA • ERITROBLASTOPENIA CONGENITA • ERITROBLASTOPENIA ACQUISITA • ANEMIA DA INSUFFICIENZA RENALE

7. ANEMIE - II GRUPPO • RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI • ANEMIA NORMOCROMICA, MACROCITICA • RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI SPESSO MACROCITI • RIDUZIONE RETICOLOCITI • IPERPLASIA ERITROBLASTICA • CARENZA Vit. B12 o FOLATI (anemie megaloblastiche) • ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE • ANEMIA SATURNINA

8. ANEMIE MEGALOBLASTICHE LA CAUSA PRINCIPALE DELLA ANEMIE MEGALOBLASTICHE E’ UN DIFETTO NELLA SINTESI DEL DNA. A LIVELLO DEGLI ERITROBLASTI SI VERIFICA UNA SPROPORZIONE FRA LA SINTESI DI EMOGLOBINA CHE CONTINUA E LA SINTESI DI DNA CHE E’ RITARDATA GLI ERITROBLASTI DIVENTANO PIU’ GRANDI E MUOIONO CON FACILITA’ ALL’INTERNO DEL MIDOLLO QUELLI CHE ARRIVANO A MATURARE COMPLETAMENTE DANNO ORIGINE A GLOBULI ROSSI DI DIMENSIONI AUMENTATE (MACROCITI)

9. DIFETTO DI SINTESI DEL DNA: CAUSE • CARENZA DI VITAMINA B12 • CARENZA DI FOLATI • FARMACI

10. VITAMINA B12 • IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 2.5 g, NORMALMENTE FORNITI DA UNA DIETA ADEGUATA • L’ORGANISMO E’ IN GRADO DI IMMAGAZZINARE 2-5mg, DI CUI LA META’ NEL FEGATO • IN CARENZA DI INTRODUZIONE O IN CASO DI MALASSORBIMENTO OCCORRONO ALCUNI ANNI PRIMA CHE SI MANIFESTI L’ANEMIA

11. METABOLISMO DELLA VITAMINA B12

12. CAUSE DI CARENZA DI VITAMINA B12 • INSUFFICIENTE APPORTO • Dieta vegetariana • DEFICIT DI ASSORBIMENTO • DEFICIT DI FATTORE INTRINSECO: anemia perniciosa, gastrectomia totale, gastroresezione parziale con gastrite atrofica del moncone, distruzione della mucosa • PATOLOGIA ILEALE: ileite terminale, sprue tropicale, resezione dell’ileo, by pass ileale (fistole gastro-coliche o digiuno-coliche) • AUMENTATO CONSUMO DA PARTE DI MICRORGANISMI INTESTINALI: diverticolosi del tenue, ansa cieca, infestazione Botriocefalo • FARMACI : protossido di azoto

13. CLINICA • SINTOMI DELL’ANEMIA • PATOLOGIA GASTRO-INTESTINALE • LESIONI NEUROLOGICHE

14. LABORATORIO • POSSIBILE INCREMENTO DI BILIRUBINA, SIDEREMIA, FERRITINA • AUMENTO DELLA LDH PROPORZIONALE AL GRADO DI ANEMIA: LDH1>LDH2 • INCREMENTO DEL LISOZIMA SIERICO • ERITROPOIETINA ALTA MA MENO CHE IN ALTRE ANEMIE DI PARI GRAVITA’. BRUSCO CALO DOPO 1 GIORNO DI TERAPIA (TROPPO RAPIDO PER ESSERE CONDIZIONATO DALL’EMATOCRITO) • BASSI LIVELLI SIERICI DI VIT B12 (<100g/ml, VN:200-900) • ELEVATI SIERICI DI ACIDO METILMALONICO E DI OMOCISTEINA, INDICATORI DEL DEFICIT TESSUTALE • SGOT ELEVATE

15. TERAPIA • SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE DI VIT B12 (1000g/die per 2 settimane, poi una volta al mese per tutta la vita) • RAPIDA NORMALIZZAZIONE DI SIDEREMIA, BILIRUBINA, LDH, EPO • RIDUZIONE DELLA MEGALOBLASTOSI, CHE INIZIA A 12 ORE ED E’ COMPLETA ENTRO 2-3 GIORNI • RETICOLOCITOSI IN 3-5 GIORNI

16. FOLATI: SORGENTI • I VEGETALI: NE CONTENGONO MEDIAMENTE 1mg per 100 g DI PESO SECCO • LA FRUTTA: SPECIALMENTE LIMONI, BANANE, MELONI • FEGATO, RENE, FUNGHI • DIETE BILANCIATE CONTENGONO 400-600g di folati • LA PERDITA DI FOLATI PUO’ ESSERE CAUSATA DA ECCESSIVA COTTURA SPECIE IN ABBONDANTE ACQUA

17. ACIDO FOLICO: FABBISOGNO • IN UN INDIVIDUO NORMALE IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 50g/die • UNA DIETA ADEGUATA DEVE CONTENERE ALMENO 0.4mg/die • L’ORGANISMO CONTIENE CIRCA 5mg TOTALI DI ACIDO FOLICO; • IN CASO DI APPORTO INSUFFICIENTE (<5 g/die), L’ANEMIA SI INSTAURA IN 4 SETTIMANE

18. FOLATI: ASSORBIMENTO LUME INTESTINALE EPITELIO INTESTINALE CIRCOLAZIONE MESENTERICA

19. CARENZA DI FOLATI • INSUFFICIENTE INTRODUZIONE • DIETA INADEGUATA (anziani, alcolisti) • AUMENTATO CONSUMO • gravidanza, allattamento, accrescimento, emolisi cronica, eritropoiesi inefficace, neoplasie • ALTERATO METABOLISMO • farmaci inibitori della diidrofalato-reduttasi (metotrexate, pirimetamina, pentamidina)

20. ANEMIA DA CARENZA DI FOLATI • CLINICA SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA CARENZA DI VIT. B12 AD ECCEZIONE DEI SINTOMI NEUROLOGICI • QUADRO EMATOLOGICO E MIDOLLARE: IDEM • DIAGNOSI: DOSAGGIO DEI FOLATI SIERICI (6-20 ng/ml) ED ERITROCITARI • TERAPIA: 1-5mg/die di folati per os. In alcuni giorni si verifica incremento dei reticolociti, l’emoglobina si normalizza in 1-2 mesi

21. FARMACI RESPONSABILI DI ANEMIA MEGALOBLASTICA • ANTIFOLATI: metotrexate, pirimetamina, trimetoprim, clorguanina • ANALOGHI PURINICI: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, acyclovir • ANALOGHI PIRIMIDINICI: 5-fluorouracile, zidovidina • INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE REDUTTASI: idrossiurea, citosina arabinoside • ANTICONVULSIVANTI: fenitoina, fenobarbital, primidone • CONTRACCETTIVI ORALI • ACIDO p-AMINOSALICILICO • NEOMICINA • ARSENICO

22. ANEMIE - III GRUPPO • RIDOTTA SINTESI EMOGLOBINA • ANEMIA IPOCROMICA E MICROCITICA; • NUMERO NORMALE O RELATIVAMENTE ALTO DI • ERITROCITI; • TALASSEMIE • CARENZA DI FERRO • ANEMIA ASSOCIATA A FLOGOSI • CARENZA vit. B6 • CARENZA PROTEICA GRAVE

23. MOLECOLA DELL’EMOGLOBINA

24. MODIFICAZIONI EMOGLOBINA DURANTE LO SVILUPPO PRE E POST-NATALE 100 80 60 % Hb PRESENTE 40 20 0

25. EMOGLOBINOPATIE Le emoglobinopatie vengono trasmesse con vari meccanismi genetici: Autosomico codominante (sia il gene alterato che quello normale, vengono trasmessi). Autosomico dominante Autosomico recessivo Doppia eterozigosi: si verificano due diverse mutazioni

26. ANEMIA FALCIFORME HbS: aminoacido n°6 (glutamina) della catena ß è sostituito dalla valina. Quando la pO2 si riduce, le molecole assumono la configurazione Desossi, polimerizzano formano cristalli birifrangenti all’interno dell’eritrocita deformandolo a falce. Questi GR sono rigidi e vengono captati e distrutti dai macrofagi: anemia; agglutinano: infarti. CLINICA: anemia emolitica cronica, crisi dolorose per infarti ossei ed episodi tromboembolici

27. ANEMIA FALCIFORME DIAGNOSI: Fenomeno della falcizzazione dopo incubazione delle emazie con una sostanza riducente come il metabisolfito di sodio Elettroforesi dell’Hb : la HbS migra più lentamente dell’HbA

28. TALASSEMIE Gruppo eterogeneo di disordini genetici della sintesi emoglobinica caratterizzati da un disturbo della produzione delle catene globiniche. Nella maggior parte delle talassemie la struttura della catena è normale anomala è la sintesi proteica.Tuttavia alcuni tipi di talassemia risultano da una inefficiente sintesi di catene globiniche strutturalmente anomale.

29. TALASSEMIA MAJOR (I) • I GENOTIPI • DIVERSI DIFETTI GENETICI GRAVI STANNO ALLA BASE DELLA CLINICA E CAUSANO ° O + TALASSEMIE NELLE QUALI LA PRODUZIONE DI EMOGLOBINA A E’ SCARSISSIMA. • A CAUSA DELLA PLURALITA’ DEI DIFETTI TALASSEMICI DEI GENI GLOBINICI, IL GENOTIPO DELLA MALATTIA NON E’ SOLO UNA OMOZIGOSI PER UN DIFETTO MICROCITEMICO GRAVE MA MOLTO PIU’ SPESSO UNA ETEROZIGOSI COMPOSTA PER DUE DIVERSE MUTAZIONI TALASSEMICHE

30. TALASSEMIA MAJOR (II) • QUADRO CLINICO • FANNO PARTE ORMAI DELLA STORIA DELLA MALATTIA. • DAL PRIMO SEMESTRE DI VITA: • ANORESSIA E ARRESTO DI CRESCITA • RICORRENTI EPISODI FEBBRILI • EPATO-SPLENOMEGALIA DI ENORMI DIMENSIONI • AUMENTO DEL VOLUME DEL CAPO PER INGRANDIMENTO DELLE OSSA DEL CRANIO, DEFORMAZIONE DEI CARATTERI FACCIALI PER SPORGENZA DEGLI ZIGOMI, AVALLAMENTO DELLA RADICE NASALE, PROGNATISMO CON SPORGENZA DELLA ARCATA DENTALE SUPERIORE, MALOCCLUSIONE; SOLLEVAMENTO DEL LABBRO SUPERIORE. IN POCHI ANNI RAGGIUNGE CARATTERITICHE DI TIPO MONGLOIDE

31. ANEMIA SIDEROPENICA ANEMIA LEGATA A RIDUZIONE DEI DEPOSITI DI FERRO DELL’ORGANISMO. VIENE COMPROMESSA LA SINTESI DELL’EME, MENTRE LA PRODUZIONE MIDOLLARE DI ERITROBLASTI E LA VITA MEDIA DEGLI ERITROCITI E’ NORMALE

32. FERRO NELL’ORGANISMO • UN ORGANISMO NORMALE POSSIEDE UN PATRIMONIO IN FERRO PARI A 2-5 GRAMMI • NEL MASCHIO 50 mg/kg • NELLA FEMMINA 35 mg/kg • DEPOSITI • NEL MASCHIO 1000 mg • NELLA FEMMINA 200 - 400 mg

33. FERRO CIRCOLANTE • 0.1% DEL FERRO CIRCOLA NEL SANGUE LEGATO ALLA TRANSFERRINA • IN QUESTO MODO IL FERRO ASSORBITO A LIVELLO DELLA MUCOSA GASTRICA ALL’ERITRONE MIDOLLARE • SUCCESSIVAMENTE CIRCOLA SOTTO FORMA DI EMOGLOBINA NEI GLOBULI ROSSI E SUCCESSIVAMENTE IMMAGAZZINATO NEL SRE COME FERRITINA E EMOSIDERINA • <2 mg/die ENTRA NELLE CELLULE EPATICHE DOVE E’ UTILIZZATO PER LA SINTESI DI ALTRE PROTEINE CONTENENTI FERRO

34. FERRO DEI DEPOSITI:FERRITINA PROTEINA UBIQUITARIA MA PARTICOLARMENTE CONCENTRATA NEL MIDOLLO, FEGATO, MILZA FORMA DI DEPOSITO IN CUI IL FERRO E’ RAPIDAMENTE MOBILIZZABILE PER COMPENSARE VARIAZIONI DI RICHIESTE. IN QUESTO MODO SI POSSONO RENDERE RAPIDAMENTE DISPONIBILI 700mg NEL MASCHIO E 230mg NELLA FEMMINA

35. ASSORBIMENTO ED ELIMINAZIONE DEL FERRO FERRO ALIMENTARE ~10-30mg/die % ASSORBITA / DIE ~ 5-10% FERRO ELIMINATO CON: BILE, URINE , SUDORE, DESQUAMAZIONE INTESTINALE 0.6-1.6mg/die MESTRUAZIONI 20-40mg/mese

36. FERRO NELL’ORGANISMO Composti funzionali -EMICI Emoglobina 1800 – 2800 mg Mioglobina 300 – 600 mg Enzimi 8 – 10 mg -NON EMICI Proteine e enzimi 1 mg Composti di trasporto -Transferrina 2 – 4 mg Composti di deposito -Ferritina Emosiderina 300 – 1200 mg Ferro totale nell’organismo 2410 – 4615 mg

37. CARENZA MARZIALE:CAUSE NEL SESSO FEMMINILE IPERMENORREA GRAVIDANZE PATOLOGIE GASTRO-DUODENALI (ulcera, resezioni, melena, ematemesi, ernia jatale) METRORRAGIE EMORROIDI DONAZIONI DI ANGUE PATOLOGIE INTESTINALI (colite ulcerosa, poliposi intestinale, ca.colon) EPISTASSI

38. BILANCIO MARZIALE IN GRAVIDANZA FERRO CEDUTO AL FETO 270 FERRO NELLA PLACENTA E CORDONE 90 PERDITA DI SANGUE DURANTE IL PARTO 150 PERDITE BASALI (URINE, FECI, SUDORE) 170 AUMENTO DELLA MASSA ERITROCITARIA 450 TOTALE 1.130 FERRO RECUPERATO DOPO IL PARTO 450 COSTO NETTO DELLA GRAVIDANZA 680

39. CARENZA MARZIALE:CAUSE NEL SESSO MASCHILE PATOLOGIA GASTRO-DUODENALE (ulcera, melena, ematemesi, gastroresezione, varici esofagee, ca. gastrico, ca.esofageo, ernia jatale) DONAZIONI DI SANGUE EMORROIDI E PROCTORRAGIE PATOLOGIE INTESTINALI (ca.colon, colite ulcerosa) EMATURIA EPISTASSI

40. ANEMIE - IV GRUPPO • RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA • ACCORCIAMENTO VITA MEDIA ERITROCITI; • ANEMIA NORMOCROMICA, NORMO O MODERATAMENTE • MACROCITICA; • ELEVATO NUMERO RETICOLOCITI; • ALTERAZIONI DELL’ERITROCITA (strutturali, metaboliche) • EMOLISI IMMUNE • EMOLISI MECCANICA

41. ANEMIE EMOLITICHE SONO DOVUTE A UN ACCORCIAMENTO DELLA VITA MEDIA DEI GLOBULI ROSSI (120 gg) L’ERITRONE MIDOLLARE HA UNA CAPACITA’ DI RISERVA FUNZIONALE E PUO’ AUMENTARE LA SUA PRODUZIONE FINO A 6 VOLTE IL NORMALE (EMOLISI COMPENSATA) QUANDO LA VITA MEDIA DEL GLOBULO ROSSO E’ INFERIORE AI 20 GIORNI (1/6 DEL NORMALE) SI VERIFICA ANEMIA (EMOLISI SCOMPENSATA)

42. ANEMIE EMOLITICHE SEGNI DI EMOLISI AUMENTO DEL BILINOGENO FECALE E DELL’UROBILINURIA AUMENTO DELLA BILIRUBINA NON CONIUGATA RIDUZIONE DELLA VITA MEDIA DELLE EMAZIE RIDUZIONE APTOGLOBINA SIERICA EMOGLOBINURIA SEGNI DI IPERFUNZIONE DELL’ERITRONE RETICOLOCITOSI IPERPLASIA ERITROBLASTICA AUMENTO DEL TURN-OVER DEL FERRO PLASMATICO

43. EMOLISI - LABORATORIO • AUMENTO DELLA BILIRUBINA TOT. E INDIRETTA • AUMENTO LDH • RIDUZIONE DELL’EMOGLOBINA GLICOSILATA • RETICOLOCITOSI • SEGNI DI EMOLISI INTRAVASCOLARE: • EMOGLOBINEMIA • EMOGLOBINURIA • RIDUZIONE DELL’APTOGLOBINA • ASPIRATO MIDOLLARE IPERPLASIA ERITROPOIESI

44. EMOLISI - PATOGENESI A) CAUSE INTRACORPUSCOLARI ALTERAZIONE O MALFORMAZIONE INTRINSECA DELL’ERITROCITA es. anemie emolitiche da difetto di membrana, enzimopatie B) CAUSE EXTRACORPUSCOLARI AGGRESSIONE ESTERNA ALL’ERITROCITA es. anemie emolitiche autoimmuni C) CAUSE MISTE ERITROCITA ANORMALE CHE VA INCONTRO A LISI SOLO SE ESPOSTO A SOSTANZE PARTICOLARI es. anemia emolitica da deficit di G -6PDH

45. MEMBRANA ERITROCITARIA E’ COSTITUITA DA: - PROTEINE - 52% - LIPIDI - 40% - CARBOIDRATI - 8% DUE PARTI: 1. DOPPIO STRATO LIPIDICO 2. CITOSCHELETRO

46. MEMBRANA ERITROCITARIA GLICOFORINA COMPONENTE 3 ANCHIRINA SPECTRINA ACTINA

48. ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI MECCANISMO D’AZIONE: IL FARMACO VIENE METABOLIZZATO INTER- AGISCE CON L’Hb GENERANDO PEROSSIDO DI IDROGENO FORMAZIONE DISOLFURI MISTI DI GLUTATIONE CON LA CISTEINA 93 DELL Hb PERDITA DELL’EME DALLA GLOBINA PRECI- PITAZIONE FORMAZIONE DI CORPI DI HEINZ RIGIDITA’ DI MEMBRANA LISI

49. ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI FARMACI - ACETANILIDE - PRIMACHINA - BLU DI METILENE - SULFACETAMIDE - ACIDO NALIDIXICO - SULFAMETOXAZOLO - NAFTALENE - SULFAILAMIDE - NIRIDAZOLO - SULFAPIRIDINA - NOTROFURANTOINA - TIAZOLSULFONE - PAMACHINA - BLU DI TOLIUDINA - PENTACHINA - TRINITROTOLUENE - FENILIDRAZIONA

50. ANEMIE EMOLITICHE IMMUNI 1. ANEMIA EMOLITICA ISOIMMUNE 2. ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE A) CRONICA B) ACUTA