TROMBOFILIAS

1. TROMBOFILIAS Actualizacióndiagnóstica y terapéutica Soledad Molnar Departamento de Hematologia y Hemostasia Sanatorio Allende

2. TROMBOFILIA Estado hipercoagulable o predisposición a presentar trombosis Clasificación Hereditarias Adquiridas 15% puede presentar defectos hereditarios múltiples

3. Trombosis venosa profunda es de alta incidencia, especialmente en pacientes hospitalizados (10-40% pacientes médicos o quirúrgicos, 40-60% pacientes traumatológicos) • Localización: miembros inferiores • Otras (inusuales: miembros inferiores, senos venosos cerebrales, abdominal) • Principal complicación: tromboembolismo venoso pulmonar • Trombosis arterial en pacientes jóvenes con o/sin factores de riesgo

5. TROMBOSIS VENOSA/ARTERIAL TRATAMIENTO SUSPENSION DEL TRATAMIENTO RECURRENCIA-TROMBOPROFILAXIS SECUNDARIA-PREVENCION FAMILIAR

8. TROMBOFILIA ADQUIRIDA TROMBOFILIA HEREDITARIA TROMBOSIS FACTORES DE RIESGO

9. Casos clínicos Mujer. 32 años Refiere dolor y edema miembro inferior derecho hace 48 hs Antecedentes: ingesta de anticonceptivos orales desde hace 3 meses Ecografía doppler: trombosis venosa profunda femoral superficial y poplítea derecha Varón. 36 años Disartria y hemiparesia derecha que recupera en 7 hs. No antecedentes patológicos previos RMN cerebro: imagen compatible con ACV isquémico.

10. TROMBOFILIA ADQUIRIDA • SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS • TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA • SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO

11. Síndromes mieloproliferativos crónicos • Frecuentes en la población mayor de 60 años • 20-50% asintomáticos • Morbilidad: trombosis y hemorragia • Policitemia Vera: hb > 18,5 hombre, >16,5 mujer • Trombocitemia esencial: plaquetas >450 000

12. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA • Tipo I 30% • no inmunológica, 100000 plaq, 2-4 días • Tipo II <1% • 5-10 días • inmunológicas igG contra el complejo heparina/FP4 trombocitopenia mas marcada (50000) asociada a trombosis • Controlar plaquetas los primeros 15 días! • Tratamiento: • bivalirudina ev, fondaparinux (Arixtra) sc

13. Sindrome antifosfolípido • Grupo heterogéneo de anticuerpos contra fosfolípidos o proteínas unidas a fosfolipidos aniónicos. • Primarios • Secundarios: enfermedades autoinmunes • Transitorios: infecciones virales o bacterianas, cáncer, drogas: procanaimida, quinidina, clorpromazina • (siemprerepetir a las 12 semanas)‏

14. Criterios clínicos • Trombosis vascular • Uno o más episodios de trombosis arterial o venosa. La trombosis debe ser confirmada por doppler o histopatología. Para la confirmación histopatológica la trombosis debe estar presente sin inflamación significativa en la pared del vaso sanguíneo. • Complicaciones obstétricas • 1- Una o más muertes fetales luego de las 10 semanas de gestación con feto morfológicamente normal, o • 2- Uno o más partos prematuros con neonato normal antes de las 34 semanas de gestación debido a eclampsia o insuficiencia placentaria severa, o • 3- Tres o más abortos consecutivos no explicados espontáneos antes de las 10 semanas de gestación, con exclusión de anormalidades anatómicas u hormonales maternas y exclusión de causas cromosómicas maternas y paternas.

15. Criterios biológicos • Ac anticardiolipinas positivos, ELISA, IgG o IgM, títulos medios o altos (> 40 unidades) en 2 o más oportunidades, separadas por 12 semanas como mínimo y 5 años como máximo • Ac anti b 2 glicoproteína. • Anticoagulante lúpico

16. Anticuerpos anticardiolipinas B 2 glicoproteina Protrombina Prot C y S Anexina V

17. Anticoagulante lúpico

18. CLINICA: 1- Trombosis Venosa: 50% MMII Arteriales: cerebrales, cardiacas, ocular, renal, art periféricas 2- Manifestaciones obstétricas 3- Livedo reticularis 4- Trombocitopenia 5- Valvulopatías

19. SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO CATASTROFICO • 0,8% pacientes con SAF • +frecuente en mujeres • Microangiopatía trombótica fallo multiorgánico • 50% mortalidad • tratamiento: • corticoides, inmunoglobulinas, inmunosupresión

20. TROMBOFILIA HEREDITARIA

21. Características de los estados trombofílicos hereditarios • el riesgo es mayor en pacientes homocigotos • la forma de presentación más frecuente es la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, aunque son frecuentes las trombosis en sitios inusuales • 10% se presenta con trombosis arteriales. El riesgo de trombosis arterial aumenta en aquellos con otros factores de riesgo cardiovascular • 50% se presentan con trombosis venosa sin causa desencadenante • en mujeres son frecuentes las complicaciones obstétricas

22. HEMOSTASIA NORMAL 1- Sistema Proteína C/S 2- Antitrombina III 3- Sistema fibrinolítico Plasminógeno activ tisular plasmin Plasmina - PAI Fibrina PDF

23. TROMBOFILIA HEREDITARIA 1- DEFICICIENCIA DE ANTICOAGULANTES NATURALES: proteina C, proteina S, antitrombina III 2- AUMENTO DE FACTORES DE COAGULACION: VIII, IX, XI 3- MUTACIONES: V Leiden, protrombina 20210, MTHFR e hiperhomocistinemia, PAI1

24. DEFICIENCIA DE ANTICOAGULANTES NATURALES

25. PROTEINA C, PROTEINA S

26. DEFICIT DE PROTEINA C 0,2-0,4% de la población normal 4% población con trombosis OR 6,5-8 Deficiencias Tipo I y II Determinación: -dosaje proteína C por métodos inmunológicos (enzimainmunoensayo) y biológicos (sustrato cromogénico) Valor normal >70% Falsos +: enfermedad hepatica, deficit de vitamina K, anticoagulantes orales, embarazo, trombosis aguda

27. DEFICIT DE PROTEINA S 0,1-0,2% de la población normal,\ 2-3% población con trombosis OR 1,6-11 Deficiencias Tipo I, II y III Determinación: -dosaje proteína C por métodos inmunológicos (enzimainmunoensayo) y biológicos (sustrato cromogénico) Valor normal >65% Falsos +: embarazo, enfermedad hepática, déficit de vitamina K, anticoagulantes orales, enfermedades inflamatorias, trombosis aguda

28. Déficit de antitrombina III Inactiva: II X IX- XI- XII Determinación: dosaje AT III por medio de sustrato cromogénico

29. MUTACIONES

30. FACTOR V LEIDEN arg 506- arg 306- Factor V Leiden Determinación: Factor V Leiden por biologia molecular (PCR)

31. POLIMORFISMO GENÉTICO DE LA PROTROMBINA G20210A • 1-3% población caucásica AD, 17% población con trombosis • Sustitución de un nucleótido G por A región 20210 • Se asocia a niveles elevados de protrombina en plasma • Diagnóstico: métodos de biologia molecular (PCR)

32. Hiperhomocisteinemia DIAGNÓSTICO Determinación de los niveles de homocisteína plasmática por cromatografía líquida de alta presión 1- Homocisteína basal 5-15 umol/L 2- Prueba de sobrecarga con metionina: 0.1 mg/kg metionina, determinación a las 4 hs vn < 35 umol/L

33. CAUSAS DE HIPERHOMOCISTINEMIA Genéticas: Mutaciones en el metabolismo de homocisteína Mutaciones mayores: homocistinuria (deficiencia CβS)‏ Mutaciones menores: MTHFR, metionina sintetasa, CβS Fisiológicas: Edad avanzada, Sexo masculino, Déficit estrógenos (menopausia) ‏Estilo de vida: Tabaquismo, Ingesta de café Enfermedades crónicas: Insuficiencia renal. Hipotiroidismo, Lupus eritematoso sistémico, Diabetes mellitus, Neoplasias, Psoriasis, Enfermedad inflamatoria intestinal Deficiencias nutricionales: Déficit de vitamina B12, Déficit de folato, Déficit de vitamina B6 Fármacos: Ácido nicotínico, Teofilina, Metotrexate, Ciclosporina, L-dopa

34. TROMBOSIS VENOSA/ARTERIAL TRATAMIENTO SUSPENSION DEL TRATAMIENTO RECURRENCIA-TROMBOPROFILAXIS SECUNDARIA-PREVENCION FAMILIAR

35. TROMBOFILIAS A QUIEN?

36. A quien? • Pacientes con trombosis: • idiopática, • edad joven, • trombosis recurrente, • trombosis venosa en sitios inusuales, • mujeres con complicaciones obstétricas

37. TROMBOSIS VENOSA/ARTERIAL TRATAMIENTO SUSPENSION DEL TRATAMIENTO RECURRENCIA-TROMBOPROFILAXIS SECUNDARIA-PREVENCION FAMILIAR

38. TRATAMIENTO • Consideraciones durante el tratamiento: • Resistencia a heparina: considerar déficit de AT III • Necrosis cutánea asociada a cumarinicos: déficit de proteína C o S • Momento agudo: • consumo de anticoagulantes naturales • aumento de factores de la coagulación: VIII y I • NO HACER DETERMINACIONES!! • Proteína C y S son K dependientes: disminuyen durante el tratamiento con anticoagulantes orales

39. TROMBOSIS VENOSA/ARTERIAL TRATAMIENTO SUSPENSION DEL TRATAMIENTO RECURRENCIA-TROMBOPROFILAXIS SECUNDARIA-PREVENCION FAMILIAR

41. Tiempo de tratamiento Trombosis venosa SAF V Leiden heterocigota + FR reversible II 20210 heterocigota SAF V Leiden/II20210 heterocigotas + FR persistente SAF triple positivo V Leiden homocigota II 20210 homocigota Trombofilia mixta 3-6 meses prolongado

42. Trombosis venosa cerebral, mesenterica, portal, suprahepaticas: tiempo prolongado Trombosis arteriales: tiempo prolongado SAF + ACV: -Aas -Aas/dipiridamol o clopidogrel - Anticoagulantes orales

43. TROMBOSIS VENOSA/ARTERIAL TRATAMIENTO SUSPENSION DEL TRATAMIENTO RECURRENCIA-TROMBOPROFILAXIS SECUNDARIA-PREVENCION FAMILIAR

44. Sin trombosis: fuerte historia familiar Consejo sobre uso de anticonceptivos hormonales, profilaxis en embarazo Recomendaciones para prevenir situaciones de riesgo

45. Casoclínico 1 Mujer. 32 años TVP miembro inferior derecha proximal. • Comienza tratamiento con heparina de bajo peso molecular ajustada a peso, y se rota luego a anticoagulantes orales • A los tres meses de tratamiento se realizan estudios de trombofilia: Factor V Leiden heterocigota • Completa 6 meses de anticoagulacion oral y se suspende • Recomendaciones: profilaxis ante situaciones de riesgo (viajes prolongados, cirugias, traumatismos, embarazo)

46. Casoclínico 2 Mujer. 36 años ACV isquemico en ausencia de factores de riesgo. • HBPM dosis profilácticas durante la internación y aas 325 mg/dia • A los dos meses de tratamiento se realizan estudios de trombofilia: inhibidor lupico dudoso, ac antib2gpI 1,3, igG ACL 43 igM ACL 32 • Continua igual tratamiento. Se repite serología a las 12 semanas: inhibidor lúpico +, ac antib2gpI 3,2, igG ACL 78 igM ACL 29 • Conclusión: ACV + SAF triple +. • Inicia anticoagulación oral. Valoración por reumatología.

48. Muchas Gracias!