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Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G

Trombogénesis Y Síndrome Metabólico. Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G. Diciembre 2004. Introducción. Definir Grupo de Estudio Sugerencia de revisores Acuerdo reunión 7 Diciembre 2004: Población adulta, >20 Talca: 131.000 C. Astaburuaga: 46.000

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Presentation Transcript

  1. Trombogénesis Y Síndrome Metabólico Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G Diciembre 2004

  2. Introducción

  3. Definir Grupo de Estudio Sugerencia de revisores Acuerdo reunión 7 Diciembre 2004: Población adulta, >20 Talca: 131.000 C. Astaburuaga: 46.000 Síndrome Metabólico: • Participación de las 4 líneas de investigación* • Evolución a diferentes ECV * Otros proyectos con recursos propios

  4. (Parcial: Solo FRECV) * Fuente: Encuesta Nacional Calidad de Vida, MINSAL 2003

  5. Fuente: Encuesta Nacional Calidad de Vida, Minsal 2003

  6. Obesidad central Hiperinsulinismo e Insulinorresistencia Factores Genéticos Factores Ambientales: Dieta Sedentarismo Ac. grasos libres Trigliceridos Glucógenolisis Gluconeogénesis Glicemia Insulina

  7. Síndrome Metabólico (SM) • Criterios diagnósticos (3/5): • Obesidad central (D. cintura: >88, >102) • Intolerancia a glucosa (Glicemia >110) • de Triglicéridos (>150) • HDL-C (< 40) • Presión arterial (>135/>80) • También se puede presentar: • Coagulabilidad • LDL densas y pequeñas • Disfunción endotelial • Vasculopatía (Consecuencia) (Base) Aterosclerosis Insulinorresistencia Trombosis

  8. Obesidad central Tejido adiposo • Órgano endocrino • Moléculas (adipoquinas): • Leptina • Adiponectina • Resistina • TNFα, IL-1, IL-6 • PAI-1 • Regulan aspectos: • Metabólicos • Vasculares • Hemostasis • Inflamatorios, otros

  9. Trombogénesis en el Síndrome Metabólico

  10. Resumen: Hemostasia primaria Hemostasia secundaria Fibrinolisis

  11. Hemostasia primaria

  12. Sistema de la Coagulación • Sistemas de regulación: • ATIII • Sist. PC • IVE • PZ • Anexina V Fragmento 1,2 de la Protrombina Complejos Trombina.-ATIII Fibrinopéptidos A y B

  13. FT- Sistema de la Coagulación in vivo

  14. Fibrinógeno, Factor XIII y Fibrina

  15. Sistema Fibrinolítico TAFI

  16. Familia Serpinas • Síntesis: Higado, Endotelio. • Tejido adiposo • T1/2 plasma: 6 min • Remoción hepática

  17. Propiedades pro/antitrombóticas de las células endoteliales Protrombóticas Antitrombóticas Adhesión y agregación plaquetaria Actividad antiplaquetaria Trombina Producción de prostaciclina Factor activador de las plaquetas Óxido nítrico (NO) FvW Formación de trombina en su superficie Actividad anticoagulante Complejo IXa-VIII-Xa) Sistema fibrinolítico Formación y unión de Xa Activadores del plasminógeno Producción de factor Vb) Anticoagulantes naturales Producción de factor tisular Inhibidor de VE Sistema ATIII-Heparina Sistema PC-Trombomodulina Sistema PZ-ZPI Inhibición de la fibrinolísisInhibición del activador del plasminógeno (PAI-1, PAI-2)

  18. Tendencia a la trombosis

  19. Hemostasia Hemorragia Trombosis Hereditarias/Adquiridas Factores plasmáticos Plaquetas Endotelio Hereditarias/Adquiridas Fact. de coagulación Plaquetas Vasos sanguíneos

  20. Síndrome Metabólico (SM) • Criterios diagnósticos (3/5): • Obesidad central (D. cintura: >88, >102) • Intolerancia a glucosa (Glicemia >110) • de Triglicéridos (>150) • HDL-C (< 40) • Presión arterial (>135/>80) • También se puede presentar: • Coagulabilidad • LDL densas-pequeñas • Disfunción endotelial • Vasculopatía (Consecuencia) (Base) Aterosclerosis Insulinorresistencia Trombosis

  21. Alteraciones que favorecen la Trombosis en el SM Estado protrombótico Aumento de PAI-1 …… Disfunción endotelial Desbalance Vasodilatadores / Vasoconstrictores (NO, ¿Prostaciclina?) (Endotelina 1, angiotensina II, TXA2) Expresión y liberación de Moléculas de adhesión celular (VCAM-1, E-Selectina, ICAM-1) Estado proinflamatorio Aumento de proteínas de fase aguda: PCR, Fibrinógeno (TNFα, IL-6)

  22. Publicaciones relevantes, 2000-2004 a) Estado protrombótico • PAI-1 • Principal inhibidor de t-PA y u-PA. • Obesidad abdominal se relaciona con aumento de PAI-1 (Ag y funcional) • PAI-1 se expresa en tejido adiposo. • Tejido adiposo visceral vs subcutaneo: mayor producción de PAI-1. • Síntesis de PAI-1 en adipositos humanos: • Estimulada por: insulina, glucocorticoides, angiotensina II, algunos ácidos grasos y citoquinas • (TNFα, TGFβ). • Inhibida por: Catecolaminas. • Reducción de PAI-1: • Fármacos : Thiazolidinedionas, Metmorfina, Antagonistas de receptor AT(1). • Reducción del IMC y circunferencia de cintura.

  23. a) Estado protrombótico • PAI-1(cont) • Serpina. Inhibe la activación del plasminógeno. • …Frena la Fibrinolisis: en el plasma y tejidos. • Modificaciones genéticas en ratones: asociación con trombosis y aterosclerosis. • Participación en otros procesos independientes de fibrinolisis (?) • Factor de riesgo de IAM (asociado con SM). • - En SM el acelerado proceso aterotrombótico: • - Alteraciones metabólicas • - Estado inflamatorio específico que conduce a aumento de PAI-1 • - Citoquinas proinflamatorias pueden tener un importante rol en la • sobreexpresión de PAI-1, sobre todo en tejido adiposo. • - Farmacoterapia: Inhibidores de PAI-1 • - Nuevo campo de investigación • - Podría revelar el verdadero rol de PAI-1 en aterosclerosis e • insulinoresistencia

  24. a) Estado protrombótico (cont.) PAI-1 (cont) • Citoquinas proinflamatorias, pueden tener importante rol en la • sobreexpresión de PAI-1, especialmente en el tejido adiposo. • Inhibidores de PAI-1? • Ejercicio reduce nivel de PAI-1 en obesos. • PAI-1: SM= 24.2 U/mL vs N=14.6 U/mL; P=0.001 • Programas de intervención para prevenir aterosclerosis y alteración de • Fibrinolisis. • Es probable que, además de aumento de PAI-1, otras alteraciones de la hemostasia justifiquen la ECV asociada a SM.

  25. a) Estado protrombótico (cont.) PAI-1 (polimorfismos) 5 SNPs: * Conocidas: -765 4G/5G y -844 A>G (en el promotor. * Nuevas : Ala15Thr, Val17Ile y Asn195Ile. Los polimorfismos de PAI-1 probablemente interactúen con otros factores de riesgo (hiperglicemia crónica, obesidad, etc.) para inducir un más severo SM SNPs (single nucleotide insertion/deletion : 4G/5G) (región del promotor) Asociación entre SNP y nivel sérico de PAI-1

  26. a) Estado protrombótico (cont) Plaquetas, FXIII, FVIII, FVW, TAFI • Dieta mediterránea reduce prevalencia de SM • Incluyó estudios de Agregación plaquetaria • SM estado de hipercoagulabilidad= • Aumento : Reactividad de plaquetas, del Sistema de la Coagulación. • Disminución: Sistema fibrinolítico • Polimorfismo FXIII Val34Leu • Aumento de concentración • Concentración de subunidad B del FXIII se correlacionó con SM. • Obesos (respecto a no obesos): niveles más altos de fibrinógeno, factor VII, FVW, PAI-1 • Pérdida de peso: Disminución significativa de PAI-1 • PAI-1 se relaciona con SM • Fibrinógeno se relaciona con la cantidad de tejido adiposo. • Leve aumento de TAFI en obesos • mRNA de TAFI (plasma thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) • - SI en higado • - No en tejido adiposo ni células endoteliales • Aumemto de TAFI en obesos no está independientemente asociado con SM

  27. a) Estado protrombótico (cont) FT • Investigar FT soluble en obesidad clínica y SM. • Pre y post (14 meses) gastroplastía • Reducción significativa: FT sérico, FVII, Fragmento 1,2 de PT. • Disminución de FT puede disminuir riesgo CV. • Micropartículas derivadas de células son importantes en Coagulación e Inflamación, …. Involucradas en aterosclerosis. • Origen de micropartículas estudiadas: LTh, granulocitos y plaquetas. • Correlación entre número de micropartículas-FT: IMC, glicemia, insulinemia, TNFα y HDL-C • In vitro micropartículas-FT generan pequeñas cantidades de trombina. • In vivo no se asocia con: fragmento 1,2 de PT y complejos T-ATIII • Micropartículas-FT se asocia con compomentes del SM pero no con coagulación.

  28. b) Disfunción endotelial • Medición de sE-selectin, sICAM-1 y sVCAM-1 • Aumento de sE-Selectina • No se encontró relación entre nivel de moléculas de adhesión solubles, • y presencia y extensión de (pAD) • Aumento de sE-Selectina • Activación endotelial • Participación en proceso de aterogénesis que caracteriza a SM (de diabetes) • ICAM-1 juega rol importante en el reclutamiento de células del SI durante el • desarrollo de la placa aterosclerótica y es un marcador de inflamación. • Estudiaron correlación entre nivel de sICAM-1 y 17 fenotipos de SM. • Encontraron correlación con varios fenotipos. • Estudiar la prevalencia del SM e identificar otros hallazgos clínicos. • WHO= 34.1% • National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII)= 17,8% • WHO o ATPIII: • Altos niveles de: • LDL oxidada, apolipoprotein B, urato, leptina, GOT, gamma-GT • Fibrinogen, leucocitos, VHS, • MAC solubles: E-selectin, VCAM-1, ICAM-1 • Bajos niveles de Apolipoprotein A • SM: Más frecuente: 40-79 años • Alteraciones metabólicas y no metabólicas … .riesgo CV

  29. sVAM-1 y sP-Selectina en pacientes hipertensos compensados (HC) y no compensados (HNC), y controles normotensos (N). sVCAM-1 sE-Selectina cut-off (promedio + 3DS): 710.9 ng/mLl cut-off (promedio + 3DS): 89.1 ng/mL Palomo I., Marín P., Alarcón M., GubelinG., Villambre X., Mora E., Icaza G.Patients with essential hypertension present higher levels of sE-selectin and sVCAM-1 than normotensive volunteers. Clin Exp Hypertens. 2003 Nov;25(8):517-23.

  30. Correlaciones entre las presiones sistólica y diastólica, y los niveles de sE-Selectina y sVCAM-1.

  31. c) Estado proinflamatorio ECV y aterosclerosis: componente microinflamatorio A menudo se presenta leve aumento de marcadores de inflamación. PCR, Fibrinógeno Proceso inflamatorio es complejo: Coagulación, Fibrinolisis, activación del Complemento, antioxidación, respuesta inmune y regulación hormonal (eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal). Variaciones genéticas pueden influir en la respuesta inflamatoria. Relación entre Inflamación, SM y aterosclerosis en compleja. PCR: marcada relación con ECV Obesidad visceral ejerce influencia sobre el estado inflamatorio. Fármacos que modifican aterosclerosis, en parte es por efecto sobre inflamación (ej. Estatinas)

  32. Estudio con PIFRECV (2005) • (Comisión) • Temas a desarrollar • (Comisión y encargados de líneas de investigación) • FONIS* • FONDECYT* • Servicio de Salud * 2005 Presentar proyectos

  33. Después de estudio basal (PIFRECV) • Demográficos • Perfil lipídico • Glicemia • (Guardar DNA, suero, plasma) • Fondecyt, Fonis, FNDR, S. Salud….. • SM • Normales • ¿Estadios intermedios (alteraciones aisladas)? • Estudiar en dichos grupos: • Factores procoagulantes (I, VII, …) • Anticoagulantes naturales • Estudios de Hemostasia primaria • PAI-1* • MAC solubles* • Micropartículas plaq, plaq-leuc, • Polimorfismos: FV Leiden,…. • * Ensayos: mRNA, Factores de transcripción. • Intervención (ejercicio, dieta,….) • Seguimiento (ECV)

  34. Productos bioactivos (Programa de Investigación) ¿Disminución de PAI-1? ¿Otros efectos? Anticoagulante? Antiagregante plaquetario? • Vino y anti-Trombogénesis • (Centro tecnológico: CTVV) • Efecto de diferentes cepas (tipos y conc. flavonoides) sobre: • La hemostasia • Oxidación de LDL, ….

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