Statistične metode v raziskavah bioekvivalence zdravil

1. Statistične metode v raziskavah bioekvivalence zdravil Iztok Grabnar Fakulteta za farmacijo

2. Raziskave biološke uporabnosti in bioekvivalence “The cutting edge of biomedical sciences” Znanstveni pogled: Interdisciplinaren značaj - Klinične discipline, kemijska in biokemijska analitika, farmacevtske znanosti (farmacevtska tehnologija, biofarmacija, farmakokinetika, farmakometrika) Družbeni pogled: Udeleženi so - pacient, zdravnik (predpisovanje zdravil), farmacevt (izdaja zdravil), farmacevtska industrija, raziskovalne in regulatorne ustanove)

4. Vloga raziskav bioekvivalence • IND/NDA • ANDA • Razvoj zdravila po registraciji (SUPAC)

5. Dokumenti • FDA • Code of Federal Regulations Title 21 Part 320 • Guidance for industry - Bioavailability and bioequivalence for orally administered drug products- General considerations • Guidance for industry - Statistical approaches to establishing bioequivalence • EMEA • Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence

6. Definicije • Biološka uporabnost Biovailability means the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action. • Bioekvivalenca Absence of significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study. • Terapevtska ekvivalenca A medicinal product is therapeutically equivalent with another product if it contains the same active substance or therapeutic moiety and, clinically, shows the same efficacy and safety as that product, whose efficacy and safety has been established.

7. Terapevtska ekvivalenca • EMEA • A medicinal product is therapeutically equivalent with another product if it contains the same active substance or therapeutic moiety and, clinically, shows the same efficacy and safety as that product, whose efficacy and safety has been established. • FDA • Drug products are considered to be therapeutic equivalents only if they are pharmaceutical equivalents and if they can be expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling.

8. Dokaz bioekvivalence • Farmakokinetična raziskava • Farmakodinamična raziskava • Klinična raziskava • In Vitro raziskava

9. Testno in referenčno zdravilo Referenčno zdravilo Klinično dokazana učinkovitost in varnost

12. Parametri biološke uporabnosti • AUCt, AUCinf, AUC72, Cmax, tmax, Aet, Aeinf, Cmax/AUC, MRT • AUCT, Cmax, Cmin, PTF

13. Hitrost absorpcije • Drug exposure (FDA) • Early drug exposure (površina pod plazemsko koncentracijsko krivuljo od 0 do mediane tmax za referenčno zdravilo) • Peak (Cmax) • Total (AUCinf, AUCt)

14. Pristop dokazovanja bioekvivalence • Bioekvivalenčni kriterij • Logaritemska transformacija • Interval zaupanja (90 %) za razmerje parametrov BU • Limita bioekvivalence

15. QL = 80% QU = 125% T/R (%) T/R = 80 % R/T= 80 %

16. Protokolraziskave bioekvivalence

17. Načrt raziskave • Vrsta raziskave • eno ali več testnih zdravil • en odmerek ali več - stacionarno stanje • na tešče ali s hrano • Eksperimentalni načrt • Vzporedni (parallel) ali navzkrižni (crossover) • Ponovljena navzkrižna raziskava

18. Vzporedni in navzkrižni eksperimentalni načrt Testno zdravilo RANDOMIZACIJA Skupina 1 Testne osebe Referenčno zdravilo Skupina 2 Perioda 1 Perioda 2 RANDOMIZACIJA Testno zdravilo Referenčno zdravilo Sekvenca 1 Testne osebe Referenčno zdravilo Testno zdravilo Sekvenca 2

19. Navzkrižni eksperimentalni načrt • Sekvenca - g (TR ali RT) • Perioda - p (1 ali 2) • Zdravilo - t (T ali R) • g × p navzkrižni eksperimentalni načrt • Doba izpiranja in preneseni učinek

20. Navzkrižni eksperimentalni načrt • Vsak osebek dobi testno in referenčno zdravilo • Vsak osebek je sam sebi kontrola - odstranimo vpliv interindividualne variabilnosti • Z ustrezno randomizacijo osebkov v sekvence dobimo najboljšo oceno za razliko v biološki uporabosti

21. Ponovljeni navzkrižni eksperimentalni načrt

22. Kateri eksperimentalni načrt je najprimernejši? • Lastnosti učinkovine • Namen raziskave • Število razpoložljivih prostovoljcev • Inter in intraindividualna variabilnost • Trajanje raziskave (maksimalno število period) • Verjetnost, da prostovoljec ne konča raziskave

23. Statistični model • Yijk farmakokinetični parameter pri osebku i, v sekvenci k in periodi j • celokupna aritmetična sredina Gk vpliv sekvence k (k=1,…,g) SGj = 0 • Sik vpliv osebka i v sekvenci k (k=1,…,g) - interindividualna variabilnost: N(0,ss2) • Pj vpliv periode j (j=1,…,p) SPj = 0 • F(j,k)vpliv zdravila v periodi j in sekvenci k SF(j,k) = 0 • C(j-1,k) vpliv “carryover” učinka prvega reda za zdravilo v sekvenci k s periodo j-1 C(0,k) = 0 in SC(j-1,k) = 0 • eijk nepojasnjena varianca - intraindividualna variabilnost: • N(0,st2) t = 1,…,l

24. 2 × 2 navzkrižni eksperimentalni načrt Št. prostostnih stopenj je 3: 1 perioda, 1 sekvenca, 1 njuna interakcija.

26. j = 1,…,p in k = 1,…,g (g × p - 1) prostostnih stopenj (g × p - 1) = (g - 1)+(p - 1)+(g - 1)(p - 1) Vpliv sekvence Vpliv interakcije med periodo in sekvenco = Vpliv zdravila (T ali R) + “carryover” Vpliv periode

27. ANOVA

28. Interval zaupanja Povprečna bioekvivalenca 90 % interval zaupanja za razmerje aritmetičnih sredin: QL, QU - limiti bioekvivalence

29. Dvojni Schuirmannov enostranski t-test BUT ni značilno manjša kot BUR (a=0.05) BUT ni značilno večja kot BUR (a=0.05)

30. QL = 80% QU = 125% T/R (%) T/R = 80 % R/T= 80 %

31. Primer

32. ANOVA “carryover” učinek

33. ANOVA interval zaupanja (1.065,1.457)

34. Povprečna, populacijska in individualna bioekvivalenca Generično predpisovanje in generična zamenljivost ?

36. Predpisljivost / Prescribability Zdravnik bolniku prvič predpiše zdravilo T ali R. Kriterij bioekvivalence T in R je enakost parametrov biološke uporabnosti na nivoju cele populacije. - Aritmetični sredini(µT , µR), - Skupni (inter + intra) variabilnosti (σTT2, σTR2) Populacijska bioekvivalenca Zamenljivost /Switchability Bolnik uporablja zdravilo T ali R. Kriterij bioekvivalence T in R je enakost parametrov biološke uporabnosti na nivoju posameznega bolnika. - Aritmetični sredini(µT , µR), - Intraindividualni variabilnosti (σWT2, σWR2) - Interakcija oseba-zdravilo (σD2) Individualna bioekvivalenca

37. Primerjava populacijskih aritmetičnih sredin parametrov biološke uporabnosti Ne vrednoti inter in intraindividualne variabilnosti Tog kriterij, ki se ne prilagaja različnim situacijam Majhna / velika variabilnost predsistemskega metabolizma Majhna / velika terapevtska širina Povprečna bioekvivalenca

38. Statistični model I Aritmetična sredina(µT , µR), interindividualna varianca (σBT2, σBR2) intraindividualna varianca (σWT2, σWR2)

39. Statistični model II σD2 - varianca interakcije oseba-zdravilo σD2=0; za vsak osebek (i) velja: (µTi - µT)=(µRi - µR ) oziroma (µTi - µRi )=(µT - µR ) σBT = σBRin ρ = 1

40. povprečna BE θA = ln(1.25) θA- limita povprečne BE Populacijska BE IndividualnaBE Skaliranje Referenčno σTR > σT0 σWR > σW0 Konstantno σTR ≤ σT0 σWR ≤ σW0 θP- limita PBEθI- limita IBE Bioekvivalenčni kriterijPBC / IBC

41. Skaliranje σTR/σWR ,σT0/σW0 Populacijska BE IndividualnaBE PDR-populacijsko razmerje razlik IDR-individualno razmerje razlik Razmerji razlik (PDR in IDR) sta v zvezi z bioekvivalenčnima kriterijema PBC in IBC

42. Limiti bioekvivalenceqP / qI Populacijska BE IndividualnaBE Največji PDR, IDR = 1.25 Limita povprečne BE je 1.25 in σTR2 = σTT2σD2 = 0 ter σWR2 = σWT2

43. Eksperimentalni načrt: Povprečna in populacijska BE: standardni navzkrižni načrt ... Individualna BE: ponovljen načrt raziskave • s štirimi periodami, dvema sekvencama in dvema zdraviloma ali • delno ponovljen eksperimentalni načrt s tremi periodami, dvema sekvencama in dvema zdraviloma • Model mešanih učinkov • Analiza: momentna metoda (MM) ali metoda omejenega maksimalnega verjetja (REML - restricted maximum likelihood method) perioda perioda I II III IV I II III sekvencasekvenca 1 T R T R1 T R T 2 R T R T 2 R T R

44. Razvoj raziskav bioekvivalence • Začetek 20. stoletja - prve raziskave biološke uporabnosti • Bioekvivalenca • 1970-1984 Drugs price competition and patent term restoration act • 1984-1992 Guidance on statistical procedures for bioequivalence studies using a standard two-treatment crossover design • 1992- Koncept populacijske in individualne bioekvivalence (generično predpisovanje, generična zamenljivost) • 1999 Draft Guidance for industry Average, population and individual approaches to establishing bioequivalence