IL TRATTAMENTO INTEGRATO DELLE METASTASI POLMONARI

1. Padova , 30 maggio 2008 Aggiornamenti in tema di Sarcomi delle parti molli e GIST IL TRATTAMENTO INTEGRATO DELLE METASTASI POLMONARI Dr. Umberto Basso Oncologia Medica 2 IOV IRCCS, Padova, ITALY

2. METASTASI POLMONARI • Polmoni= sito principale di metastasi di STS degli arti e del tronco (fino al 70% in forme ad alto grado), possono restare a lungo l’unico sito di metastasi che costituiscono la principale causa di morte per pazienti con sarcomi agli arti • Frequenti in sarcomi indifferenziati, sinoviali, alveolari, epitelioidi… • meno frequenti in liposarcomi, fibrosarcomi, GIST….. • Singole o più spesso multiple e bilaterali, in genere di aspetto nodulare e a sede periferica (= facilitazione alla chirurgia)

3. CRITERI PER METASTASECTOMIA • Numero (anche più di tre) e sede (monolaterali vs bilaterali) • Assenza di malattia in sede primitiva e altri distretti corporei (a volte interventi combinati…) • Intervallo libero dal trattamento del primitivo o della recidiva locale (in genere >12 mesi, a volte anche meno) • Adeguata funzione cardio-respiratoria • Mortalità attorno all’1%

4. QUANTI PAZIENTI OPERATI? • La decisione di non operare è più spesso legata alla presenza di malattia in altri distretti e rapidità di crescita piuttosto che da “operabilità” chirurgica. • Resezione in 23.2% dei casi @ Royal Marsden Hospital, 1970-1990 (Robinson BR J Radiol 1994) • Resezione in 27% dei casi @ MSKCC, anni 1995-2005. (Canter Cancer 2007) • Resezione in 78% dei casi @ Mayo Clinic, anni 1976-1992 • (Choong Acta Orthop Scand 1995)

5. APPROCCI CHIRURGICI • Wedge resection (lesioni periferiche) vs lobectomia, etc. • Toracoscopia vs Toracotomia (palpazione manuale del polmone atelettasico) • Sternotomia mediana per lesioni bilaterali o adese ai grossi vasi

6. SOPRAVVIVENZA POST-METASTASECTOMIA • Solo studi retrospettivi, riferiti a diversi decenni • Dalle diverse casistiche si ricava che dal 25 al 40% dei pazienti sono vivi a 3-5 anni dopo metastasectomia per STS, con sopravvivenza mediana di 25-33 mesi. • (Casson Cancer 1992, Choong Acta Orthop Scand 1995, • Billingsley Ann Surg 1999, van Geel Cancer 1996, Rehders Archiv Surg 2007)

7. FATTORI PROGNOSTICI POST-METASTASECTOMIA • Fattori prognostici consolidati • Lungo intervallo libero alla comparsa delle metastasi polmonari • Assenza di malattia in altri distretti • Margini microscopicamente negativi (R0) • Controversi (…..bias di selezione) • età • diametro delle metastasi • bilateralità • alto vs basso grado

8. FATTORI PROGNOSTICI POST-METASTASECTOMIA 94 pazienti seguiti per almeno 5 anni (1976-2000), @ Roswell Park Cancer Institute, OS a 5 anni = 15% 32 vs 13.5 mesi 22 vs 10 mesi In multiv., solo intervallo libero alla comparsa delle metastasi e margini negativi impattano significativamente sulla sopravvienza. (Smith EJSO 2008)

9. RE- INTERVENTO E’ POSSIBILE? Su 248 pazienti sottoposti a metastasectomia polmonare, 86 pazienti sono recidivati sul polmone e sono stati nuovamente operati @ MSKCC. Sopravvivenza a 5 anni del 36% Margini negativi, meno di 3 noduli, diametro inferiore a 2 cm e basso grado istologico sono prognostici per DFS. (Weiser J Am Coll Surg 2000) Fino a 9 interventi su singolo paziente con sarcoma sinoviale, seguito per oltre 12 anni @MSKCC. (Billingsley Ann Surg 1999) Le ripetute resezioni polmonari correlano con la sopravvivenza di 42 pazienti sottoposti a 1 o più interventi @ Thoracic Surg. Amburgo (Liebl Anticancer Res 2007)

10. COME INTEGRARE LA CHEMIOTERAPIA • Pre-operatoria (neo-adiuvante) • Valutazione chemiosensibilità (..e prognosi) • Facilitazione dell’intervento (Riduzione dimensionale) • Post-operatoria (adiuvante) • Azione citotossica su residui microscopici • (minore chemioresistenza) • Pre e Post-operatoria (a sandwich)

11. QUANDO LA CHEMIOTERAPIA? • Chemiosensibilità • alta in istiocitoma fibroso maligno, sarcoma sinoviale, liposarcoma pleomorfo, etc • scarsa in condrosarcoma • Precedente esposizione a chemioterapia adiuvante • Condizioni generali • ecocardiogramma, riserva midollare, compliance….

12. QUALE BENEFICIO DELLA CHEMIOTERAPIA? La chemioterapia adiuvante resta ancora “sperimentale” nei sarcomi dei tessuti molli operati radicalmente. (Frustaci JCO 2002, SMAC Cochrane meta-analisi 2008, Studio EORTC ASCO 2007) Studio randomizzato EORTC 62933 di chemioterapia associata a metastasectomia polmonare è stato interrotto Nelle casistiche retrospettive, è riportato un 20-56% di utilizzo di chemioterapia pre o post-metastasectomia, SENZA influenza su sopravvivenza rispetto a chi viene solamente operato. (Robinson Br J Radiol 1994, Belal J Cardiovascular surgery 2001, Rehders Arch Surg 2007, Smith EJSO 2008)

13. QUALE BENEFICIO DELLA CHEMIOTERAPIA? • Analisi retrospettiva su 138 pazienti sottoposti a metastasectomia polmonare dal 1990 al 2005 @ MSKCC • Associazione adriamicina 75 mg/m2 + Ifosfamide 6-9 gr/m2 + altri farmaci meno frequenti • La DFS mediana è stata 24 mesi nella coorte con chemioterapia vs 33 mesi nel gruppo solo chirurgia (p=0.19). • In analisi multivariata, la chemioterapia NON ha mostrato significativo impatto su DFS, OS e recidiva polmonare. • (Canter Cancer 2008)

14. PERCHE’ LA CHEMIOTERAPIA? • Casistiche retrospettive comprendevano spesso sarcomi ad alto e basso grado a diversa chemiosensibilità • Schemi utilizzati in passato contenevano farmaci poco attivi (deticene, ciclofosfamide, vincristina, carboplatino etc…) • Diverso timing della chemioterapia… • Le attuali terapie di supporto consentono maggiori intensità di dose con quindi maggiori probabilità di risposta • Rari casi di risposte complete • La chemioterapia (pre o post-metastasectomia) rimane un’opzione di trattamento da discutere con il paziente.

15. QUALE CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTE CHEMIO-NAIVE? Studi randomizzati hanno dimostrato che aumentanto le dosi antraciclina e la combinazione con ifosfamide ottengono maggiori tassi di risposta sulla STS localmente avanzati e metastatici (Edmonson J CO 1993, Antman JCO 1993) La combinazione di Antraciclina ed Ifosfamide a dosi piene con supporto di G-CSF costituisce oggi l’approccio di scelta ad intento neo-adiuvante o adiuvante. Almeno tre cicli di trattamento

16. QUALE CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTE PRE-TRATTATO CON ANTRACICLINE? Valutare l’istotipo ANGIOSARCOMA: Paclitaxel settimanale LEIOMIOSARCOMA: Docetaxel + Gemcitabina LIPOSARCOMA: ET-743 SARCOMA SINOVIALE: Ifosfamide ad alte dosi EWING: alte dosi con trapianto di cellule staminali irinotecan (+/- ciclofosfamide o temozolomide)

17. RADIOTERAPIA • - Radioterapia esterna: limitato ruolo nelle lesioni parenchimali polmonari multiple • - Total lung irradiation (Ewing sarcoma) • (Paulussen J Clin Oncol 1998) • Radiochirurgia stereotassica con Cyberknife: braccio robotico con acceleratore lineare, alta precisione e versatilità di movimento; necessario sincronizzatore con il respiro • 35 paz con meta polmonari da diversi tumori @ Miami, dosi da 5 a 60 Gy, da 1 a 4 sedute, volumi da 0,7 a 152 mL • 36% di risposta completa, 23% di risposta parziale, con ottima tollerabilità. (Brown South Med J 2008)

18. APPROCCI ALTERNATIVI • - Isolated lung perfusion: • infusione selettiva del chemioterapico nel circolo polmonare dopo aver isolato accessi arteriosi ed efflusso venoso, con circuito extracorporeo che consente un ricircolo del chemioterapico +/- TNF. • - Infusione del chemioterapico nell’arteria polmonare, senza controllo dell’efflusso • Stop-flow polmonare: sinergismo fra ipossia e chemioterapia • Chemioembolizzazione • (Van Schil Eur J Cardiothorac Surg 2008)

19. CONCLUSIONI • - Il trattamento chirurgico può consentire 30% di lungo sopravvivenza nei pazienti con metastasi polmonari da STS. • Gestione multidisciplinare!! • TEMPO alla comparsa delle lesioni polmonari, ASSENZA di malattia in altre sedi e NEGATIVITA’ dei margini appaiono i fattori prognostici più importanti. • Ruolo della chemioterapia resta controverso a causa del bias di selezione delle casistiche retrospettive e differenze in termini di regimi utilizzati, numero di cicli, e sequenza temporale. Ma, alla luce delle nuove prospettive di TERAPIE ISTOTIPO SPECIFICHE, è ipotizzabile pensare che si possa dimostrare un certo beneficio.