Il trauma: una tempesta ormonale

1. Il trauma: una tempesta ormonale Stefano Miniello Università degli Studi di Bari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento delle Applicazioni in Chirurgia delle Tecnologie Innovative Centro di Ricerca sul Trauma (Direttore: Prof. S. Miniello)

3. TRAUMA • Lesioni di organi • Implicazioni immunitarie • Implicazioni ormonali • Implicazioni metaboliche e nutrizionali • Turbe psichiche MALATTIA SISTEMICA CONDIZIONE CRITICA POSSIBILI COMPLICANZE SISTEMICHE - SIRS-SEPSI - TURBE COAGULAZIONE - MODS-MOFS - IPOTERMIA - ARDS - ACIDOSI METABOLICA

4. TRAUMA DISREGOLAZIONE ORMONALE IMMUNODEPRESSIONE TRAUMA DISREGOLAZIONE ORMONALE ALTERAZONI METABOLICHE (ipercatabolismo, ipermetabolismo, malnutrizione) IMMUNODEPRESSIONE • < migrazione dei fagociti • < numero T-linfociti circolanti • < risposta anticorpale ad antigeni batterici e virali • alterazioni quantitative e qualitative del complemento

5. IMPLICAZIONI ORMONALI TRAUMA DISREGOLAZIONE ORMONALE IPERCATABOLISMO

6. IMPLICAZIONI ORMONALI Fase catabolica post-traumatica • Caratterizzata daDECREMENTOdei livelli sierici di: • ORMONE SOMATOTROPO (GH)azione anabolizzante • fattore-1 della crescita simil-insulina (IGF-1)IGFs regolano la crescita cellulare • Proteina-3 legante il fattore della crescita simil-insulina (IGFBP-3) • le proteine leganti regolano l’attività e la disponibilità dei IGFs Petersen S.R., J Trauma, 1995

7. IMPLICAZIONI METABOLICHE E NUTRIZIONALI TRAUMA IPERMETABOLISMO IPERCATABOLISMO da disregolazione ormonale ADEGUATO SUPPORTO NUTRIZIONALE AUMENTATO FABBISOGNO CALORICO oppure AUTOCANNIBALISMO PROTEICO-MUSCOLARE SINTESI APP FABBISOGNO COMPARTIMENTO VISCERALE GLUCONEOGENESI RISPOSTA IMMUNITARIA RIPARAZIONE TISSUTALE

8. IMPLICAZIONI METABOLICHE E NUTRIZIONALI ADEGUATO TRATTAMENTO NUTRIZIONALE FASE CATABOLICA POST-TRAUMATICA PREVENZIONE EROSIONE MUSCOLARE + EVENTUALE ANABOLIZZANTE rhGH Jeevanandam M., Am J Physiol, 1994 Petersen S.R., J Trauma, 1995 Jeevanandam M., Nutrition, 1996

9. IMPLICAZIONI ORMONALI POST-TRAUMATICHE • SimultaneaIPERINCREZIONEdi: • CORTICOIDI • CATECOLAMINE • GLUCAGONE

10. TRAUMA IL-6 > TNFα > ACTH > Cortisolo > Attivazione asse ipotalamo-ipofisi-surrene

11. TRAUMA E CORTICOIDI • l’incremento diACTHsi riduce fra il 3° e il 5° giorno dal trauma • l’incremento diCORTISOLOpersiste per Δt >ACTH • Δt in cui CORTISOLO>coincide con quello di: • ORMONE NATRIURETICO ATRIALE(ANHi) • ENDOTELINA-1(ET-1) Vermes I., J Clinic Endocrinol Metab, 1995

12. TRAUMA E CORTICOIDI • È pertanto presumibile che in fase critica post-traumatica: • concentrazioni>diETipossano stimolare la produzione surrenalica dicorticoidi • - con meccanismo diretto • -accentuando gli effettidell’ACTH • concentrazioni> dicortisoloeANHisianoresponsabili di ridotta sintesi diACTHdopo 3 giorni dal trauma Vermes I., J Clinic Endocrinol Metab, 1995

13. Nei soggetti normali > Cortisolo inibisce >DHEAS (non inibisce ACTH) ACTH

14. Nei traumatizzati Dissociazione tra cortisolo e DHEAS con: > Cortisolo (effetti immunosoppressivi) immunodepressione > complicanze settiche Beishuizen A., Crit Care, 2002 Osorio A., World J Surg, 2002 < DHEAS (effetti immunostimolanti)

15. Pazienti non sopravvissuti ad uno shock settico hanno mostrato livelli sierici di DHEAS estremamente bassipertanto Beishuizen A., Crit Care, 2002 DHEAS come marcatore dell’esito finale nei traumatizzati settici?

16. TRAUMA E CATECOLAMINE TRAUMA STRESS STIMOLAZIONE SIMPATICA IPERINCREZIONE DI ADRENALINA E NORADRENALINA

17. Malattia da stress post-traumaticoPost-traumatic stress disorder (PTSD) Correlazioni ormonali di non chiaro significato: Ipofunzione dell’HPA Iperattività noradrenalina Inibizione della secrezione dell’ormone rilasciante la corticotropina (ACTH-RH) Inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) Stress traumatico Wong JCM., Annals Academy of Medicine, 1997

18. Malattia da stress post-traumaticoPost-traumatic stress disorder (PTSD) Ipotesi patogenetica ormono-correlata: Disregolazionecatecolaminergica (iniziale mobilizzazione e successiva deplezione di noradrenalina) Van Der Kolk B.A., J Affect Disease, 1987 con coinvolgimento del LOCUS COERULEUS che … Stress traumatico

19. … Krystal J.H., Behav Ther, 1989 N.B.: Questa ipotesi è suffragata dal fatto che l’iniezione nel locus coeruleus delle cavie di farmaci attivi nel trattamento del PTSD sembra efficace nel prevenire l’insorgenza della sintomatologia Wong JCM., Annals Academy of Medicine, 1997 costituisce la struttura noradrenalinica più importante del SNC ha un ruolo determinante nell’indurre quello stato di paura così simile alla reazione di allarme propria del PTSD

20. TRAUMA E SINDROME DA BASSA TRIIODOTIRONINA (T3) TRAUMA RIDUZIONE TASSI EMATICI DI SELENIO DECREMENTOIODOTIRONINA –DEIODINASI EPATICA TIPO I T4 deiodinazione SINDROME DA BASSA TRIIODOTIRONINA T3 Berger M.M., ‘96

21. TRAUMA E “REVERSE” TRIIODOTIRONINA (rT3) • Nel TRAUMATIZZATO: • T3< • T4 E TSHnella norma • r T3 > • L’rT3è prodotta soltanto in piccola parte dalla tiroide, originando soprattutto dalladeiodinazione perifericadiT4 MOCCHEGIANI E., Intensive Care Med,’95

22. TRAUMA E FUNZIONE TIMICA TRAUMA INIBIZIONE FUNZIONE TIMICA RIDUZIONE TIMULINA

23. POLITRAUMA E FATTORI PROGNOSTICI • In POLITRAUMATIZZATI con: • trauma cranico • Glasgow Coma Scale: score 5 • sono stati riscontrati: • TIMULINA< • T3< • rT3> • L’analisideifattori prognostici predittivi dell’esito finaleindica il dosaggio dellatimulinapiù efficace dei singoli dosaggi degliormoni tiroidei Mocchegiani E., Intensive Care Med,’95

24. I Procalcitonina (PCT) • La PCT aumenta solo moderatamente dopo trauma di media entità; raggiunge il picco entro 1-2 giorni; successivamente decrementa rapidamente • Livelli sierici di PCT fin dall’inizio elevati (> 1 ng/ml) si correlano abitualmente con traumi più severi e con una più alta frequenza e varietà di complicanze quali: • infezione e sepsi • maggior bisogno di emotrasfusioni • permanenza prolungata in unità di terapia intensiva • riscontro di risultati insoddisfacenti Meisner M., Crit Care, 2006 Meisner M., Crit Care, 2006

25. II Procalcitonina (PCT) • Pertanto, il monitoraggio dei livelli sierici della PCT è indicatore sensibile e predittivo della sepsi e della MODS severa nei traumatizzati Meisner M., Crit Care, 2006 Wanner G.A., Crit Care, 2000

26. Il trauma: una tempesta ormonale • È evidente, pertanto, che numerosi ormoni risultano essere indicatori di: • severità del trauma (< GH; < T3; > rT3) • gravità delle complicanze settiche(< DHEAS; > PCT) • esito finale (trauma cranico con GCS ≤ 5): TIMULINA

27. Il trauma: una tempesta ormonale • Tanto a riprova del rilevante ruolo svolto dalla disregolazione ormonale nell’ambito della malattia trauma e della sua capacità di: • condizionarne l’esito • fornire marcatori di severità del trauma e di predittività delle complicanze settiche e dell’esito finale

28. Il ruolo del DHEAS e della ICM nel monitoraggio delle complicanze settiche del traumatizzato: contributo sperimentale

29. Obiettivi della ricerca • Valutare la risposta al trauma dei livelli sierici di ACTH, cortisolo, DHEAS, IL-6 e TNFα • Studiarne le correlazioni con: • la severità del trauma • gli indicatori della Immunità Cellulo-Mediata (ICM): Skin Tests (ST)

30. I Materiali e metodi Studiati: • 24 traumatizzati • 14 maschi • 10 femmine • Età tra 18 e 65 anni • ISS tra 15 e 24 (TRAUMA GRAVE)

31. II Materiali e metodi • Dosaggio di ACTH, cortisolo, DHEAS, IL-6 e TNFα nei giorni: 1°, 3°, 5°, 7°, 10°, 15° e 20° dall’evento traumatico; • ST a partire dal 2°-3° giorno dal trauma e, successivamente, ogni 3-4 giorni; • attento monitoraggio clinico, laboratoristico e strumentale dell’eventuale insorgenza di complicanze settiche.

32. I Risultati • Complicanze settiche in 7/24 pz., insorte tra il 6° e l’11° giorno dall’evento traumatico, risolte tutte non oltre il 9° giorno dall’insorgenza della complicanza. • Nessun decesso.

33. II Risultati Nei pz. senzacomplicanze settiche (17/24): • fin dal 1° giorno > ACTH, cortisolo, IL-6 e TNFα • fin dal 1° giorno < DHEAS • dal 4°-5° giorno < ACTH • tra il 12° e il 15° giorno normalizzazione di DHEAS, cortisolo, IL-6 e TNFα

34. III Risultati Nei pz. concomplicanze settiche (7/24): • persistente e significativo > cortisolo, IL-6 e TNFα • ACTH < • dopo iniziale riduzione, ulteriore sensibile decremento DHEAS all’insorgenza delle complicanze settiche.In 3 casi (42.9%) < DHEAS 48 ore prima dell’evidenza clinica dello stato settico • normalizzazione di DHEAS, cortisolo, IL-6 e TNFα alla risoluzione della complicanza settica

35. IV Risultati Valutazione dell’immunità cellulo-mediata con ST • in tutti i pazienti, fin dal primo ST (2a o 3a giornata), condizione di ipoergia • nei pazienti senza complicanze settiche la condizione normoergica si è ripristinata tra la 15a e la 18a giornata

36. V Risultati Valutazione dell’immunità cellulo-mediata con ST • Nei pazienti con complicanze settiche: • viraggio dallo stato ipoergico a quello anergico • in 3 casi (42.9%) l’anergia è stata rilevata 48 ore prima dell’evidenza clinica della condizione settica • la condizione normoergica si è ripristinata dopo 5-7 giorni dalla risoluzione della complicanza

37. I Conclusioni • I livelli sierici di IL-6 e TNFα sono risultati persistentemente elevati in tutti i pazienti, a riprova del riverbero che il trauma produce su: • popolazioni linfocitarie Th, con prevalenza dei Th2 sui Th1 • citochine a esse correlate

38. II Conclusioni • la riduzione dei livelli sierici del DHEAS è stata riscontrata in tutti i pazienti fin dal primo giorno ed è risultata correlata alla severità del trauma (ISS) • i valori più bassi di DHEAS sono stati rilevati nei pazienti con complicanze settiche e, in 3 di essi (42.9%), con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinica • l’assenza di mortalità non ci consente di correlare la riduzione dei livelli sierici del DHEAS con l’esito finale di pazienti affetti da shock settico, peraltro da noi riscontrato soltanto in 2 casi

39. III Conclusioni • in tutti i pazienti gli ST hanno evidenziato condizione ipoergica • viraggio dallo stato ipoergico a quello anergico in tutti i pazienti settici; in 3 di essi (42.9%) la condizione anergica è stata rilevata con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinica

40. IV Conclusioni • l’immunodeficienza da bassi livelli sierici di DHEAS correla strettamente con la condizione di ipo-anergia riscontrata con ST, ancor più in presenza di complicanze settiche • dei 7 pazienti con complicanze settiche, in 3 (42.9%) l’anergia agli ST e l’ulteriore riduzione dei tassi ematici di DHEAS sono state rilevate con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinica • l’impiego sinergico degli ST e dei dosaggi seriati di DHEAS costituiscono un utile strumento di monitoraggio delle complicanze settiche nelle vittime del trauma maggiore, consentendo inoltre di coglierne anzitempo l’insorgenza in una percentuale significativa di casi.