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Polykystose Rénale Autosomique Dominante Enfin le bon TEMPO ?

Polykystose Rénale Autosomique Dominante Enfin le bon TEMPO ?. Dominique Guerrot Biblio du 11/12/2012. La Polykystose Autosomique Dominante. Maladie monogénique rénale la plus fréquente 4 ème cause d’IRCT chez l’adulte Principales manifestations:

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Polykystose Rénale Autosomique Dominante Enfin le bon TEMPO ?

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Presentation Transcript

  1. Polykystose Rénale Autosomique DominanteEnfin le bon TEMPO ? • Dominique Guerrot • Biblio du 11/12/2012

  2. La Polykystose AutosomiqueDominante • Maladie monogénique rénale la plus fréquente • 4ème cause d’IRCT chez l’adulte • Principales manifestations: • Développement progressif de kystes rénaux • Douleurs • HTA • IRC • Absence de traitement spécifique +++

  3. Physiopathologie de la Cystogenèse Wallace DP – BiochimBiophys Acta 2011

  4. Les Polycystines PC1 + PC2 Maintien du phénotype épithélial normal Torres VE et al. – Kidney Int 2009

  5. Physiopathologie & CiblesThérapeutiques Cystogenèse Prolifération Torres VE et al. – Kidney Int 2009

  6. Physiopathologie & CiblesThérapeutiques Efficaces sur volume kystes hépatiques Inefficaces Effets secondaires Torres VE et al. – Kidney Int 2009

  7. Physiopathologie & CiblesThérapeutiques Cystogenèse Prolifération Torres VE et al. – Kidney Int 2009

  8. V2R et Proliférationdans la PKAD Rein Normal PKAD Wallace DP – BiochimBiophys Acta 2011

  9. V2R et Cystogenèsedans la PKAD Wallace DP – BiochimBiophys Acta 2011

  10. Gattone VH et al. – Nature Medicine 2003

  11. TEMPO 3/4 Trial - Synopsis • Etude multicentrique (2007 - 2012) • Durée de suivi : 3 ans • 1445 patients PKAD • Tolvaptanvs Placebo • Objectif primaire : Δ Volume Rénal Torres VE et al. – AJKD 2011

  12. TEMPO 3/4 Trial - Design Torres VE et al. – AJKD 2011

  13. TEMPO 3/4 Trial - Objectifs Torres VE et al. – AJKD 2011

  14. Torres VE et al. – NEJM 2012

  15. Torres VE et al. – NEJM 2012

  16. Torres VE et al. – NEJM 2012

  17. Volume des Kystes Torres VE et al. – NEJM 2012

  18. DFG Tolvaptan: 93 µmol/l⇢ 107 µmol/l Placebo: 92 µmol/l⇢ 112 µmol/l Améliore la décroissance du DFG de 0,98 ml/min/1.73m²/an P < 0,001 Torres VE et al. – NEJM 2012

  19. Dégradation du DFG Torres VE et al. – NEJM 2012

  20. Survenue d’événements cliniques Torres VE et al. – NEJM 2012

  21. Lombalgies Torres VE et al. – NEJM 2012

  22. Efficacité du Tolvaptan Torres VE et al. – NEJM 2012

  23. Effets Secondaires Torres VE et al. – NEJM 2012

  24. Discussion - Limites • Moindre croissance des kystes vs autres études 5,5% groupe placebo vs 6 à 12 % dans les principales études précédentes (apports H2O ?) • Pas d’analyse du critère principal en fonction de la dose de Tolvaptan prise ! • Difficulté de l’étude IRM centralisée ?

  25. Discussion - Mode d’action ? Pérennité ? • Effet maximal la première année • Rôle ++ sur voltage transépithélial ? • Quid à long terme ? Torres VE et al. – NEJM 2012

  26. Discussion - Effet vasculaire vs épithélial Pas d’effet du Tolvaptan sur HTA ni AlbU Patel Aet al. – Nat Rev Nephrol 2010

  27. Discussion - Projection sur le DFG • Tolvaptan ↘ baisse du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an • Chez PKAD baisse moyenne = - 4 ml/min/1.73m² /an • Patient X, 95 ml/min • 20 ans • Tolvaptan • 15 ml/min • 35 ml/min

  28. Discussion- Implications pratiques ? • Effets secondaires au long cours: soif, polyurie… • Mauvaise qualité de vie, mauvaise observance ! 55% patients Tolvaptan ont fini l’étude avec dose max (vs83%) • Balance bénéfice / risque • Coût potentiel (Tolvaptan pas encore disponible) • Quels patients ? • Tous ? A risque élevé de progression ? Sur quels critères ?

  29. Quels Patients : Intérêt de la Copeptine ? Boertien WE et al. – AJKD In Press2012

  30. Conclusion • Etude Majeure • Tolvaptanvs Placebo: • ↘ la croissance des kystes +5,5% /an ⇒ +2,8% /an • ↘ la décroissance du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an • Effets secondaires ⇢ Mauvaise observance • Nécessité de critères d’éligibilité au traitement

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