Paradigmas en el manejo farmacológico de la Diabetes Mellitus Tipo2

1. Paradigmas en el manejo farmacológico de la Diabetes Mellitus Tipo2 A propósito del control glucémico Prof. Dr. Elvio Darío Bueno Colman

2. Dr. Elvio Darío Bueno Colman • Nacido en Asunción en 1964 • Doctor en Medicina y Cirugía. Egresado en 1988 de la Facultad de Medicina(U.N.A). • Especialista en Medicina Interna por la F.C.M de la U.N.A • Especialista en Endocrinología y Metabolismo por la F.C.M de la U.N.A • Residente de Medicina Interna desde 1989 hasta 1991 en la Primera Cátedra de Clínica Médica • Instructor de Medicina Interna desde 1993 a 1994 en la Primera Cátedra de Clínica Médica. • Jefe de Sala en la Primera Cátedra de Clínica Médica desde 1994 a 1997 • Médico de Guardia de Urgencias y de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital de Clínicas desde 1997 al 2000 • Médico Especialista en la Segunda Cátedra de Clínica Médica desde el 2000 hasta el 2007 • Jefe del Departamento de Endocrinología y Metabolismo de la Segunda Cátedra de Clínica Médica desde el 2008 • Miembro activo de las Sociedades de Medicina Interna, Arteriosclerosis, de Estudios de la Obesidad y de Cuidados Intensivos. • Editor por varios años de la Revista “Anales de la Sociedad Paraguaya de Medicina Interna” • Vicepresidente de la Sociedad Paraguaya de Diabetes

3. Paradigma • “Conjunto de prácticas que definen una disciplina científica durante un período específico de tiempo”. Wikipedia • “Un conjunto compartido de suposiciones. Es la manera como percibimos el mundo: Agua para el pez. El paradigma nos explica el mundo y nos ayuda a predecir su comportamiento". Adam Smith. • “Las sucesivas transiciones de un paradigma a otro vía alguna revolución, es el patrón de desarrollo usual de la ciencia madura". Kuhn • En diabetes un paradigma sería como vemos ahora a la diabetes y en este caso a su manejo farmacológico, lo que aceptamos como Verdad…. Hoy, que puede ser otra mañana……Elvio Bueno

4. Prólogo • Hoy día nadie duda que la diabetes es un problema de salud pública a nivel mundial. La prevalencia ha ido en aumento progresivo y fluctúa entre un 6 a 14% de acuerdo a la zona del mundo que se estudie. En nuestro país , 6 a 8 de cada 100 personas adultas tiene esta afección con todo lo que esto significa en términos de consumo de recursos del sistema de salud y los costos personales debido a las conocidas complicaciones con implicancias serias en las expectativas y calidad de vida. • Los últimos años han sido de cambios profundos en la visión que tenemos del tratamiento de la diabetes. Lo que hemos aprendido de la fisiopatología aplicada a la terapéutica, las exigencias con respecto a las metas de control clínico y metabólico y la explosión en la aparición de nuevas drogas y formulaciones que si bien nos dan más alternativas y herramientas, nos enfrentan a la necesidad de racionalizar su uso equilibrando nuevos efectos colaterales, costos y beneficios en cada paciente. • Las principales asociaciones de profesionales del mundo han tratado de ordenar esta profusión de datos en sendas guías ó consensos que sirvan al médico practico para seleccionar las mejores opciones para cada caso clínico en particular. Las mismas conservan en general la inquietud de la agresividad con que se debe manejar la consecución de objetivos en cifras y tiempos, pero tienen sensibles diferencias en cuanto a los parámetros a utilizar para llegar a esos objetivos y el momento de utilizar ciertos fármacos. • En este material, se toman las guías de la Asociación Canadiense de Diabetes, Asociación Americana de Clínicos Endocrinólogos (AACE), Asociación de Diabetes Americana ADA, Asociación Europea de Estudio de la Diabetes (EASD) y la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD ) y se intenta presentar los mensajes claves de las mismas de manera sucinta remarcando algunas diferencias de la manera más didáctica posible, matizada por algunas opiniones del autor basada en su propia experiencia. No pretende ser un “quinto” consenso, apenas la trascripción de conversaciónes entre colegas y una herramienta más para que el médico general, inicie una lectura puntillosa de cada documneto y elegir lo mejor para su paciente. EL AUTOR

5. INDICE • Prologo • Algorritmo. Guias Asociación Canadiense de Diabetes…………………………………………………………1 • Algorritmo. Guias de Asociación Americana de Clínicos Endocrinólogos…………………………………...2 • Algorritmo. Asociacion Americana de Diabetes. Asociacion Europea de Estudios de la Diabetes……...3 • Algorritmo Asociacion Latinoamericana de Diabetes……………………………………………………… … 4-5 • LOS OBJETIVOS. HbA1c lo más baja que la hipoglucemia lo permita. El 7% ya fue…………….......................6 • LOS TIEMPOS. Llegar al objetivo lo antes posible = “La” Idea……………………………………………………..7 • INICIO DE LA FARMACOTERAPIA. Precocidad = La Palabra Clave……………………………………………..8 • LA METFORMINA = “La” Dorga………………………………………………………………………………………..9 • ¿Y LAS GLITAZONAS?¿Las seguimos usando ó no?, ¿en quienes?............................................................10 • ¿Y LAS SULFONILUREAS?¿Nos olvidamos de ellas?........Que injusticia verdad!!!......................................11 • COMBINACION DE DROGAS ORALES. Mucho antes que antes…………………………………………………………………………………………………..12 • ¿Y que pasa cuando las glucemias en ayunas estan bien pero las Hemoglobinas glicadas siguen altas?.....................................................................................................................................................13 • LA INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES TIPO 2. Los porques de la insulina en la diabetes tipo 2………………………………………………………………………………………………………………………… 14 • LA INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES TIPO 2. ¿Que dicen las guías ?...................................................15 • LA INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES TIPO 2. Que han aportado los análogos de insulina…………….16 • LA INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES TIPO 2. La larga distancia entre la teoría y la practica……………………………………………………………………………………………………………………17 • LAS NUEVAS DROGAS. De la racionalidad fisiopatológica a la realidad clínica. También aquí mucho que recorrer……………………………………………………………………………………………………………………18 • ¿Y LAS MEDIDAS GENERALES?...................................................................................................................19 • FINALMENTE…..Algo más sobre los Paradigmas…………………………………………………… 20 • BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………………………................21

6. 1 Canadian Diabetes Association. Clinical Practice Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus. Disponible en http://www.diabetes.ca/cpg2003/chapters.aspx

7. 2

8. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes 3

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11. 6 LOS OBJETIVOS HbA1c lo más baja que la hipoglucemia lo permita El 7% ya fue • Más allá de lo que cada asociación considera didáctico y la manera de conseguir los objetivos, existe en todas las guías la evidente inquietud de trasmitir la idea que el objetivo del control glucémico es en personas con diabetes es acercarla lo más posible a valores “normales”, es decir a valores de personas sin trastornos del metabolismo de hidratos de carbono. En ese sentido la guia de la ADA, puntualiza que la HbA1c normalmente es de 5,5%+- 2 DS, lo cual significa que el limite superior normal es de 6,1%. De ahí que algo comun a todas las guías es poner como objetivo de buen control glucémico en una persona con diabétes 6,5% de Hba1C y que si el paciente tiene 7% , debería ser un toque de atención que impulse las acciones tendientes a acercar al valor al del establecido por los consensos. Para esto la glucemia en ayunas del paciente debería permanecer la mayor parte del tiempo entre 80 y 110 mg/dl( probablemente 100 mg/dl) y las posprandiales no mayores a 140. Esto , en cierta manera, refleja el cúmulo de conocimiento que tenemos sobre los efectos deletéreos que tiene en el organismo humano cualquier nivel de intolerancia a hidratos de carbono. Contemporizar ó admitir niveles mediocres de control metabólico en nuestros pacientes, aunque estos sean asintomáticos, raya lo negligente, a la luz de lo que sabemos de la relación de hiperglucemia y complicaciones crónicas. • ULTIMO MOMENTO!!!!!........ Cuando ya estaba por cerrar este escrito, recibo en mi correo electrónico la información que el ACCORD, estudio del Instituto Nacional del Corazón , Pulmones y Sangre estadounidense, diseñado para ver los resultados de bajar- entre otros parámetros- la Hba1c a menos de 6%, en los riesgos cardiovasculares de personas con diabetes tipo 2 de riesgo alto, con varios años de diagnóstico, se había detenido en su brazo de intervención de estricto control, debido a un exceso de mortalidad cardiovascular, en un efecto no relacionado al uso de glitazonas, ni a episodios de hipoglucemias. Hasta este estudio, teníamos evidencia que mientras más alta la hemoglobina glicada, mayor la morbimortalidad en esta área,y que bajarla a menos de 7% en el contexto de otras intervenciones mejoraba esta perspectiva, pero nunca se había intervenido en un estudio como este para llegar a objetivos tan estrictos. Y entonces ¿ donde estamos? La impresión que teníamos hasta aquí era que mantener a los pacientes cercanos a la normalidad era la respuesta para evitar las complicaciones de la diabetes. Parecía que estábamos en la época de: Mientras mas bajo, mejor. Sin embargo este estudio abre nuevas interrogantes. Quizás, la cuestión esté en que una cosa sea que una persona no tenga trastornos metabólicos y otra que tratemos que no las tenga luego de pasar décadas habiéndolas tenido. Lo que esta claro es que el esfuerzo de mantener a los pacientes lo más euglucémicos posibles a más de prevenir indiscutiblemente las complicaciones microvasculares, si se controla el peso, y se ajusta otras variables ( lípidos, presión arterial etc. ) redunda en una mejoría ostensible de su calidad de vida, en una sensación de bienestar no siempre claramente explicable y que produce intensa satisfacción en el paciente y en el médico tratante. ¿Cuales son los límites de esta propuesta? El debate está abierto.

12. 7 LOS TIEMPOS LLEGAR AL OBJETIVO LO ANTES POSIBLE = “LA” IDEA • Con los esquemas escalonados de terapéutica: a saber, primero intentar solo con los cambios en el estilo de vida, luego al fracaso con monoterapia oral, luego biterapia, luego quizás triterapia y finalmente insulinoterapia, se podía llegar a tardar hasta 1 a 2 años en llegar al objetivo. Hoy por hoy, por ejemplo, las guías canadienses se ponen como objetivo no tardar más de 6 meses en llegar a Hba1c menores a 6,5%, y las guías de la AACE y de la ADA si bien no establecen este tipo de limites, sugieren que cada 8 a 12 semanas se re-value la situación , con las HbA1c, con el consiguiente cambio de estrategia a fin de llegar al objetivo de control glucémico. Evidentemente en estos intervalos se monitorizaran continuamente los resultados cada 4 a 6 semanas para ajustar la terapéutica en curso, con glucemias en ayunas y en algunos casos seleccionados con automonitoreo de glucemia capilar, viendo las dosis de la ó las drogas elegidas y el cumplimiento de la dieta y la actividad física. La idea es en general exponer el menor tiempo posible el organismo a la hiperglucemia. • Con respecto a estos dos primeros ítems, representan todo un desafío para la comunidad médica. En EE.UU según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición , publicada en el JAMA en el 2004 solo el 37% de los pacientes tratados tenía una Hba1c menor al 7% y según otro estudio publicado en el Diabetes Care en el 2004, de los pacientes que habían sido pasados a insulina el paciente medio había pasado 5 años, con HbA1c mayor a 8% y 10 años con cifras mayores al 7%, en lo que los autores llaman “inercia terapéutica”. La pregunta es : ¿ y por casa como andamos?. Sería bueno que los internistas y diabetólogos auditemos nuestra gestión. Es claro que tanto a nivel oficial, como privado ha habido un esfuerzo en informar mejor a la población en general sobre lo que es la diabetes y sus consecuencias, pero los resultados de estos esfuerzos son poco conocidos y hacer un analisis de la situación nos serviría como punto de apoyo para mejorar. La campañas masivas y los programas de educación oficiales son importantes pero nada reemplaza una adecuada comunicación médico-paciente para trasferir la información a los pacientes, y para esto cada engranaje del sistema, desde el médico de familia, pasando por el internista y llegando al especialista deben estar imbuido del conocimiento necesario para llegar a los objetivos de control que pregonan estas guias, y esto representa un gran trabajo para los organismos oficiales y las sociedades científicas.

13. 8 INICIO DE LA FARMACOTERAPIA. PRECOCIDAD = LA PALABRA CLAVE • En este punto existen matices diferenciales. Tanto la ALAD como la Asociación Canadiense de Diabetes proponen iniciar la terapéutica farmacológica a los 3 a 6 meses luego del fracaso de las medidas generales. Sin embargo, se puntualiza la necesidad de iniciarla al momento del diagnóstico en caso que los niveles de descontrol metabólico sean tales que sea predecible dicho fracaso( Ej.: Que la glucemia en ayunas esté por encima de 240 mg% ó la Hba1c mayor a 8,5% ó 9%). La AACE, la ADA y el EASD incluyen sus algoritmos desde el principio la farmacoterapia independientemente del nivel de control glucémico. Esta posición es a la que adhiere el autor, debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, al hecho que desde el punto de vista de la función de la célula beta realmente el inicio del problema fue hace 5 a 10 años, las dificultades de mantener las medidas higiénicos en el tiempo. Y finalmente, uno se pregunta si ya se han utilizado metformina, glitazonas, orlistat ó acarbosa para prevenir la diabetes, ¿porque no utilizarlas desde el principio del diagnóstico?. • Intimamente pienso, sin embargo, quede acuerdo a observaciones propias y la de otros colegas que nos dedicamos a la diabetes, en nuestro país el problema con muchos pacientes no es que se haya retrasado el inicio de la terapia farmacológica, si no que su única “terapeutica” por muchos años fue el recibir una droga recetada “precozmente” con el agregado en la única pagina de recetario de “Dieta para diabéticos” y alguna que otra medicación antihipertensiva. Así, siempre fue mas facil, recetar un medicamento, decirle al paciente que “suspenda el azucar”, sacarlo de la poliuria y la nicturia, pero dejarlo con glucemias aun altas por años sin mayores controles, hasta que la nueva consulta ya se hace en el contexto de una complicación crónica. La necesidad de difundir la importancia de la capacitacion de los médicos en el area nutriiconal y el trabajo en equipo con profesionales en esta area es un imperativo si se desea que la terapeutica de estos pacientes mejore.

14. 9 LA METFORMINA = “LA” DROGA • La metformina una droga que la conocemos hace mas de 50 años. Sabemos que es una droga sensibilizadora de la acción de la insulina sobre todo a nivel hepático, que reduce el gasto de glucosa por dicho órgano, y que es capaz como monodroga de bajar la HbA1C entre 1,1 a 3 %. El efecto colateral más temido es la acidosis láctica ( muy infrecuente) y los más frecuentes a veces limitantes para su uso, los gastrointestinales( pirosis y diarrea). A pesar de esto, una droga sumamente noble- si se respetan sus contraindicaciones-, de bajo costo, que raramente produce hipoglucemia . Por eso, probablemente, a pesar de la profusión de nuevas drogas, prácticamente todas las guías le dan un lugar de privilegio en el inicio de la terapéutica del paciente recientemente diagnosticado de diabetes tipo 2. Así, se decida monodroga ó combinaciones desde el principio, la metformina parece ser la droga de elección salvo que exista contraindicaciones ( insuficiencia renal, hepática, epoc, insuficiencia cardiaca, ó cualquier situación que arriesgue la aparición de acidosis metabólica) . En guías anteriores y aun en las actuales canadienses se ponía y se pone énfasis en el hecho de elegir la metformina sobre todo en pacientes con sobrepeso ú obesidad, sin embargo si nos fijamos tanto las guías ADA-EASD y las de la AACE , la incluyen en el tope del algoritmo sin mayores consideraciones sobre el IMC. Esto quizás sea, porque si estamos en presencia de una autentica diabetes tipo 2 de reciente inicio, algún grado de insulino resistencia habrá y de hecho el IMC quizás no sea el mejor parámetro para medirla sino la cintura abdominal.

15. 10 ¿Y LAS GLITAZONAS? ¿Las seguimos usando ó no?, ¿en quienes? • Todas las guías incluidas en este analisis incluyen a las thiazolidinedionas en sus algoritmos, como monoterapia al principio de tratamiento como alternativa a la metformina( AACE) ó en combinación una vez fracasada la monoterapia ( ADA-EASD, ALAD) ó cuando dichas combinaciones estén indicadas al principio del tratamiento. Estas drogas regulan los receptores nucleares de los proliferadores de peroxisomas gamma( ppar-gamma), que a nivel génico promueven la expresión de moléculas enzimáticos y receptores de membrana relacionadas al metabolismo glucido –lipídico. La alteracion de estas moleculas son parte de la explicación de la insulinoresistencia en la diabetes mellitus tipo 2. Son capaces de bajar la HbA1 c de 1,5 a 1.6% en promedio en monoterapia y sus efectos colaterales más conocidos son los edemas, la insuficiencia cardiaca y el ascenso de peso. La primera droga de la familia, la troglitazona, fue retirada del mercado por hepatotoxicidad. Las actuales ( la rosiglitazona y la pioglitazona) parecen ser más seguras en este sentido. • Así como todos los documentos siguen incluyéndolas en los esquemas de tratamiento, también todas se hacen eco de la controversia generada del meta-analisis de Nissen y cols , publicada en el New England Journal of Medicine donde se encuentra que pacientes que usaban rosiglitazona tenían un riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio comparado con grupos control de otras drogas y placebo ( OR: 1,43 p: 0,03) y de muerte de origen cardiaco( OR:1,64 p:0,06) . La polémica sigue , ya que es sabido que los meta.analisis no son un buen parámetro para medir la seguridad de las drogas teniendo en cuenta que los estudios que se evalúan en los mismos muchas veces, como en este caso, no estan diseñados para medir dichos eventos y los estudios que están en curso con ese fin, no han arrojado mayor claridad sobre el tema, Así la FDA a urgido al fabricante a incluir en su prospecto como una advertencia en “ caja negra” los resultados del meta-analisis enfatizando la necesidad seleccionar cuidadosamente los pacientes en quienes usarla. Estos resultados parecen no extrapolables a la pioglitazona. Otro tema que no ha levantado tanto polvo , es el hallazgo del aumento de riesgo de fracturas en mujeres que utilizaban tanto rosiglitazona y pioglitazona. Estas fracturas no se dan en sitios típicos de fracturas osteoporóticas • Ante todo esto la pregunta es : ¿las seguimos usando? Ninguna de las guías impone un veto a su uso – ni aun una actualizacion de las guias de la ADA-EASD de enero del 2008) y si advierten que se debe seleccionar cuidadosamente los pacientes y discutir con ellos los riesgos y beneficios. Claramente no deben ser usadas en pacientes que tienen insuficiencia cardiaca establecida y aun riesgo de desarrollarla. Habría que tener cuidado de utilizarlas en mujeres con mucho riesgo de fracturas osteoporóticas. Si bien las guías las ubican prácticamente en cualquier momento de la evolución de la diabetes, el autor ha visto los mejores resultados en el tratamiento de la pre-diabetes y en estadios precoces del diagnostico de la diabetes, donde quizás la metformina sola no pudo alcanzar los objetivos y la combinación con sulfonilureas resultaban en hipoglucemia. Aquí volvemos a recordar al estudio ADOPT que muestra que las glitazonas ( y más específicamente la rosiglitazona ) como monodroga son la terapéutica con la cual el deterioro metabólico natural de esta patología en el curso de los años se retrasa más, sugiriendo mayor protección de la célula beta que la metformina y las sulfonilureas.

16. 11 ¿Y LAS SULFONILUREAS? ¿Nos olvidamos de ellas?........Que injusticia verdad!!! • Tanto ruido con la metformina y las glitazonas, el lector podrá decir: ¿ y las sulfonilureas?. En nuestro país, lejos deben ser las drogas para la diabetes más usadas por décadas con variado éxito y siempre han sido útiles y les diré una cosa: lo seguirán siendo. Son drogas que como se sabe producen estimulación de la producción de insulina en la célula beta uniéndose a receptores específicos con que cuenta la misma para estas drogas. Como monodrogas, pueden bajar la Hba1c en 0,9 a 2,5% en promedio. Utilizadas en pacientes recientemente diagnosticadas tienen un efecto dramático sobre la glucemia en el primer año, pero como ya sabemos desde el UKPDS va perdiendo efectividad y sus efectos finales a 4 años son casi los mismos que la metformina. La combinación con la metformina sigue siendo una de las más efectivas cuando sea necesaria y su uso con la insulina ha demostrado que puede bajar las necesidades de la misma. Su uso es preconizado en pacientes diabéticos con normopeso si bien son útiles en todos los pacientes. Las de última generación suben menos de peso, pero este efecto se potencia cuando se combina con glitazonas. Como ya se habló en el capitulo dedicado a la metformina, su combinación con ésta aun sigue siendo de las más efectivas, aun que su uso con glitazonas también lo es. El efecto colateral más problemático es la hipoglucemia. Nosotros la hemos visto con mayor frecuencia con la glibenclamida que es la causa más frecuente de hospitalizaciones por hipoglucemias severas en nuestro hospital. En descargo de esta utilísima droga, debemos decir que prácticamente en todos los casos fue por mala utilización de la misma( pacientes ancianos, con compromiso renal ó hepático, ó insuficiencia cardiaca). Con glimepirida ó glicazida si bien , los pacientes refieren episodios ,rara vez son severos.

17. 12 Combinación de drogas orales Mucho antes que antes • Con los esquemas escalonados, se proponía llegar a las dosis máximas de la droga de inicio para luego combinarlas al fracaso de esta maniobra. Hoy sabemos, que la combinación de drogas una vez fracasada la dosis media de la droga inicial elegida, parece ser una mejor alternativa. Como vemos en el Road Map de la AACE con HbA1 c de entre 7 a 8%, son incluidas desde el primer contacto del paciente con el médico y en las guías canadienses las utiliza como alternativa a la insulinoterapia cuando la HbA1c es de 9% ó más. La ALAD quizás recogiendo la experiencia latinoamericana de no tener con frecuencia disponibilidad de HbA1c, pone énfasis en valores de glucemia en ayunas al diagnóstico. Aquí las glucemia iguales ó mayores a 240 mg% ó HbA1c iguales ó mayores a 8,5% hacen indicación de iniciar de entrada combinación de fármacos. • Sobre este punto varias cuestiones: Primero la metformina definitivamente no tiene la potencia suficiente para bajar la glucemia cuando ésta es muy elevada. La glucotoxicidad sobre la célula beta es un hecho insoslayable e intentar vencerla con una sola droga y menos aun con un fármaco insulinosensibilizador es muy difícil, sin combinarla con un insulinotrópico como una sulfonilurea ó una meglitinida. Cualquiera de las guías que tomamos como base para este material trae tablas comparativas de la efectividad de las diversas combinaciones y se puede observar como a pesar de la profusión de nuevas drogas, la vieja combinación de una sulfonilurea más la metformina sigue siendo la más efectiva. En la experiencia del autor, incluso es tan efectiva que cuando se utiliza de entrada y el paciente se adhiere de forma agresiva a los cambios en el estilo de vida y por lo visto se venció la glucotoxicidad, a veces sobrevienen hipoglucemias y se debe retroceder, en algunos casos suspendiendo la sulfonilurea, quedando solo con la metformina , hasta que por la evolución natural de la enfermedad la vuelve a necesitar. Otra combinación, con la cual hemos tenido alguna experiencia es la de metformina mas thiazolidinedionas. Cuando la metformina sola no ha conseguido el objetivo, pero se está cerca y se teme la posibilidad de incluir una sulfonilurea por las hipoglucemias, esta parece ser una buena alternativa y la durabilidad del control glucémico asociado a un paciente disciplinado parece corresponderse a la experiencia recientemente publicada del ADOPT que mostró como las glitazonas son capaces de mantener mayor tiempo el control glucémico. La utilización de formulaciones de una sola píldora en combinación parece ser una buena alternativa, para el cumplimiento efectivo del paciente y al menos tan efectiva como la utilización de las mismas drogas en píldoras separadas.

18. 13 • ¿Y que pasa cuando las glucemias en ayunas estan bien pero las Hemoglobinas glicadas siguen altas? • Uno de los problemas puede que sea lo que sube la glucemia después de las comidas, es decir lo que llamamos las pos-prandiales. Quizás este sea el lugar más adecuado para dos grupos de drogas muy diferentes en su forma acción pero de efecto final muy similar: la acarbosa y la repaglinida. La primera de ellas un inhibidor la alfa glucosidasa, enzima metabolizadora de carbohidratos ubicada en el intestino delgado y la segunda de acción similar a las sulfonilureas pero más rápida y de más corta acción a través de un receptor diferente en la célula beta. La acarbosa como monodroga puede bajar la HbA1c entre 0,5 a 0,8 % y la repaglinida entre 1 a 1,5 %. Por las propiedades farmacológicas ya descriptas, bajan las glucemias pos-prandiales y encuentran su mejor sitio en las combinaciones con metformina ó quizás glitazonas en el caso de la repaglinida y también con sulfonilureas en el caso de la acarbosa. El autor ha encontrado en la repaglinida una alternativa interesante en pacientes donde el largo efecto de las sulfonilureas representan un problema en términos de episodios de hipoglucemia pero tampoco pueden prescindir de un segundo fármaco para mantenerse estables metabólicamente. Ambas drogas han sido ensayadas en la prevención de la diabetes con auspiciosos resultados, sobre todo la acarbosa, que además a demostrado bajar los riesgos cardiovasculares de los pacientes con diabetes. Los problemas: la tolerancia gastrointestinal. Aun en los estudios controlados, un alto índice de abandono debido a este problema y con la repaglinida tradicionalmente el costo, comparado con las sulfonilureas

19. 14 LA INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES TIPO 2 Los porques de la insulina en la diabetes tipo 2 • Tres cuestiones hay que entenderlas para saber porque se puede llegar a plantear tan rápido como ahora la insulinoterapia. Primero: la naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2. Si bien ésta, es resultado de la interacción entre la insulinorresistencia y la falla de célula beta para producir insulina en tiempo y cantidad, este ultimo fenómeno es progresivo. Al momento del diagnóstico, en promedio existe un déficit del 50% en la funcionalidad del páncreas endocrino , así dicha funcionalidad se irá perdiendo el 3% anual con el correr del tiempo. Este es un proceso inexorable para el cual la ciencia aún no ha tenido respuesta adecuada. Segundo: Como ya mencionamos en el capítulo de combinaciones, mientras más alta esté la glucemia, peor responderá la célula beta al estímulo de la hiperglucemia y los fármacos. Así, habrá pacientes que no responderán ni aun a las combinaciones de fármacos orales. Habrá que bajar la glucemia con insulina exógena para que la misma empiece a mejorar. Aquí se introduce otro concepto a tener en cuenta. No todos los pacientes a quienes indicamos al principio insulina, la necesitaran siempre, ya que una vez vencida la glucotoxicidad es posible que respondan de nuevo, y por algún tiempo a los antidiabéticos orales. Tercero: Si un paciente bajó mucho de peso, está francamente sintomático( con las 4 P ) , con mal estado general, aunque se esté haciendo en ese momento el diagnóstico, seguro necesita insulina, y aunque sea adulto de cualquier edad habría que plantearse, que tipo de diabetes tiene. En algunos casos solo los anticuerpos aclararan si no estamos en frente de una diabetes de origen autoinmune, ó quizás la evolución si no disponemos de los mismos, lo cierto es que la indicación de insulina es insoslayable. Este conocimiento debe formar parte del paquete de información que se le debe dar a los pacientes, desde los primeros contactos con el médico que le hace el diagnóstico a fin de evitar la resistencia habitual a la insulinoterapia en cualquier momento de la evolución. A veces los médicos no quejamos y hacemos coro con los familiares, que nuestros pacientes “no tienen conciencia” de su patología y nos enojamos porque nos cambian ó rechazan nuestras propuestas, pero entonces deberíamos revisar nuestros canales de comunicación, si fueron adecuados ó no. La “falta de conciencia” deviene de la falta de información adecuada y eso recae en nuestra responsabilidad y del equipo de salud a cargo del problema.

20. 15 LA INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES TIPO 2 ¿Que dicen las guías ? • Hay indicaciones insoslayables de insulinoterapia en la diabetes tipo 2, en esto todas las guías coinciden, a saber: cetoacidosis diabético, estado hiperosmolar, cirugía, enfermedades intercurrentes severas, uso de corticoides sistémicos, embarazo. Hasta aquí mayormente no hay problemas, la cuestión está cuando indicar insulina en un paciente ambulatorio con mínimos síntomas y como. • Según la AACE se debe considerar la insulina desde el principio en pacientes con 8% de HbA1c y considera imperativo iniciarla con niveles de 10% en las mismas condiciones. Las guías de la ALAD plantean que si un paciente no alcanza las metas con las medidas higiénico-dietéticas y dosis máximas de la combinación de drogas hipoglucemiantes orales debería iniciar insulina. En las guías de la EASD y la ALAD, una vez que el paciente no mejora con la combinación de las medidas higiénico-dietéticos mas metformina el algoritmo pone en el mismo nivel la adición de insulina que el uso de glitazonas y sulfonilureas. La decisión de que usar depende consideraciones relacionadas a las contraindicaciones de cada una, cuestiones económicas y el estado general con el que llega cada paciente en ese momento

21. 16 LA INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES TIPO 2 • Que han aportado los análogos de insulina • Los análogos de la insulina, así llamados porque son insulinas modificadas en su secuencia de aminoacidos para que tengan particularidades farmacocinéticas que permiten ciertas ventajas sobre las clásicas insulinas humanas. Las de larga acción ( glargine y detemir) permiten administrar una dosis basal sin picos que confieren mayor estabilidad al control glucémico, con menos riesgo de hipoglucemias sobre todo nocturnas y las de acción ultrarrápidas ( lyspro, glulisine, aspart), cuya comienzo de acción y pico más rápidos que los de la insulina regular humana permiten la comodidad de no tener que esperar media hora para comer, imitar mejor el comportamiento fisiológico de la insulina y también evitar las hipoglucemias debido a su tiempo de acción más corto. En fin, mayor comodidad y seguridad, aunque en termino de efectividad para bajar la HbA1c no son francamente mejores que las humanas. • Todas las guías las incluyen como parte habitual del armamentario farmacológico para controlar la glucemia, en igualdad de condiciones que las insulinas humanas y aun de preferencia en caso de necesitarse insulina a secas. • Hace algunos años, en un congreso de la ALAD se escuchaba como algunos preconizaban que los análogos de insulina representaban la carta de defunción de las insulinas humanas. En aquel momento no pude evitar pensar: “ pero, si yo tengo pacientes que si el Ministerio no les provee de insulina humana, lisa y llanamente no se la aplican porque no pueden comprarla, menos todavía van a comprar analogos”. ¿Anticiencia populista? No, cada paso que se dio en la evolución de la insulina a representado un salto cualitativo para bien de los pacientes. De las porcinas/bovinas a las humanas y de estas a los análogos hasta llegar a las inhaladas y dentro de poco las orales, solo que se debe valorar que magnitud real tiene cada salto en terminos de efectividad y su contrapeso de efectos colaterales para llegar al objetivo que es el buen control metabólico y no simplemente poner la ultima novedad farmacológica. La cuestión es capacitarnos para ofrecerles a los que puedan pagar lo nuevo y lo más comodo pero no olvidar las herramientas que aun son efectivas y que quizas sean la unica alternativa que tienen muchos para mantenerse saludables,

22. 17 LA INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES TIPO 2 La larga distancia entre la teoría y la practica • Nuevamente una cosa es seguir guías en condiciones ideales y otra cosa la realidad clínica en países como el nuestro. Pese a que todos conocemos las bondades de la terapéutica con insulina, el indicarla no deja de tener problemas. A veces pienso que los diabetologos no somos del todo capaces de ubicarnos en el lugar de nuestros pacientes cuando hablamos de “insulinización temprana” Utilizar insulina representa para el paciente inyectarse, automonitorizarse con un procedimiento otra vez doloroso, todo es costoso, desde la insulina misma hasta los dispositivos para las glucemias capilares. La tecnología es confortable, pero cada vez que sale un nuevo “pen”, un nuevo analogo, una nueva formulacion inhalada, oral es el doble ó el triple más cara ahondando más aún las distancias entre los que pueden adquirirla y los que no. La implementación, implica conocimiento y predisposisición a la docencia y sobre todo tiempo. “Alguien”, el médico ó una enfermera educadora debe invertir una considerable cantidad de tiempo para que el paciente asimile todos los aspectos de la terapia que se le está proponiendo. Aún así, la insulina no es la panacea. El insertarla en la terapeutica será una maniobra vana si no va acompañada de una re-evaluación de toda su terapeutica no farmacológica. No se trata de no indicar la insulina cuando haga falta por temor ó pereza, sino evaluar cada caso en particular y no asumir: “ ya llegamos a dosis máxima= pasemos a insulina” y sin ver que come, cuanto camina, cuando fue que le hablamos de la dieta ó lo enviamos por ultima vez al nutricionista, como es su estado de animo, incluso que pudo haber hecho que su vida cambie y no pueda cumplir con su terapeutica.Cuantas veces hemos visto paciente a quienes se les ha instalado analogos de insulina sin considerar estás cuestiones. Resultado final: el paciente gasta mucho mas pero sigue descompensado. Es cuando un paciente necesita insulina cuando se ve la real necesidad que un equipo multidisciplinario se haga cargo del tema. Ningun médico solo tiene la capacidad ni el tiempo en el consultorio para desarrollar todo el programa educativo que implica este cambio en la terapeutica farmacológica. La pregunta es: en nuestro pais….¿cuantos diabetólogos trabajamos con una enfermera educadora y una nutricionista al lado y ni hablar con un podólogo? Siendo este el grupo que teóricamente tendría que ser el núcleo básico del equipo que cuida a los a las personas con diabetes. Como diriamos entre amigos:” Todo un tema”

23. 18 LAS NUEVAS DROGAS De la racionalidad fisiopatológica a la realidad clínica. También aquí mucho que recorrer. • El descubrimiento del rol de hormonas intestinales similares al glucagón como elementos de acción sinérgica a la insulina en la homeostasis de la glucosa sobre todo en el estadio pos-prandial ( efecto incretina ) , la aparición de la amilina en el escenario como hormona co -secretada con la insulina en la célula beta con funciones en la saciedad y motilidad gástrica y todo lo que hemos aprendido del sistema endocannabinoide como regulador del metabolismo de hidratos de carbono sino de también de los lípidos y la insulino sensibilidad, nos han proveído de la racionalidad fisiopatológica para el uso de los últimos descubrimientos farmacológicos a saber el Exenatide, análogo sintético del GLP1, los inhibidores del DDPP-4 ( sitaglipitin, vidagliptin ) enzima degradadora de este último, el pramlintide ( amilina sintética) y el rimonabant, bloqueador selectivo del sistema endocannabinoide. • Ninguna de estas drogas es mas efectiva que las clásicas sulfonilureas ó la metformina , ni aún que las glitazonas, sin embargo actúan en lo que hasta ahora eran un agujeros negros fisiopatotológicos. Por su mecanismo de acción sobre todo el exenatide y los inhibidores del DPP-4, complementan la acción de cualquiera de las drogas antes citadas, teniendo efecto sobre todo en las glucemias pos-prandiales con el agregado teórico de su posible acción en la inhibición del proceso de apoptosis de la célula beta observada en ratas con la posibilidad de detener la perdida de la masa de las mismas, una deuda pendiente de la ciencia con las personas con diabetes tipo 2. La suma de estos efectos los hace muy atractivo sobre todo en etapas precoces de la enfermedad aunque la mayor parte de los estudios tanto con exenatide como con la sitagliptina y la vidagliptina se han hecho en pacientes donde las sulfonilureas ó la metformina no han sido suficientes para mantener el control metabólico En lo que se refiere al sistema endocannabinoide, el uso del rimonabant para el control del peso en pacientes con diabetes es muy atractivo y de hecho los estudios realizados en esta población han sido auspiciosos no solo por su efectividad en el control ponderal sino por el “plus” que significan sus efectos metabólicos mediados en gran medida por la dismincción de la insulinorresistencia mediada en parte por la mejoría de la expresión de la adiponectina. Sin embargo, las nauseas que provoca el exenatide y los temores generados por su relación con episodios de pancreatitis aguda y los trastornos del estado de animo que produce el rimonabant nos muestran que tan largo puede ser el camino que va de la apacionante teoria a la dura practica clinica y como hay cosas en la terapia farmacológica de la diabetes que aun deberan pasar por el sedazo del tiempo, hasta encontra su verdadero lugar.

24. 19 ¿Y las medidas generales? • El lector quizás plantee porque una página para medidas generales si no era que estábamos hablando de terapia farmacológica. Pues bien, debo decir que si bien es apasionante el jugar con la combinación de drogas, racionalizar su uso en base a los actuales conocimientos fisiopatológicos, y el tener casi una combinación para cada paciente, la realidad es que muchas veces el no considerar que esta fallando en las medidas generales, nos lleva apresuramientos en la toma de decisiones y quizás a cargar con más costos la terapia de los pacientes. • Todo médico que trata con personas con diabéticos, debe estar capacitado ó formar parte de un equipo en condiciones de asesorar a las mismas en lo que se refiere a su dieta y su actividad física. La farmacoterapia aislada sin el énfasis en estos aspectos está condenada al fracaso, para los estándares actuales. • El autor es un defensor acérrimo del rol de los profesionales de la nutrición, ya sea médicos ó licenciados en el cuidado de sus pacientes. Sin embargo, la persona con diabetes es alguien que no puede depender de dietas basadas en menús pre-impresos. Debe ser educada, de tal manera, que esté donde esté pueda elegir la comida mas adecuada para su salud y coordinarla de manera adecuada con su medicación, sobre todo si esta incluye la insulina. Este proceso educativo amerita una considerable cantidad de tiempo, así como el trabajo que implica el incentivo a la actividad física. Claramente, no es fácil producir cambios en los hábitos de vida, sobre todo si estos estan profundamente insertos en cuestiones tan sensibles como la comida. Una cuestión que tiene que ver con la supervivencia , pero también con cuestiones culturales, sociales y sujeto a los vaivenes de situaciones laborales, tiempo libre, estado de animo etc. • Cuando un paciente con diabetes acude a la consulta de control y a pesar del tratamiento prescrito, tiene una glucemia ó una HbA1c inadecuada y si además se constata peso mayor que la ultima consulta y su perfil lipídico alterado lo más probable es que estemos saliendo de la semana santa, de las festividades de fin de año, ó de algún viaje a Bs. As. ó al interior del país a la casa de algún familiar. En estos casos en vez de aumentar la dosis de insulina, ó agregar otro fármaco hipoglucemiante, suministrar sibutramina y aumentar su atorvastatina de 20 a 40 mg, quizás valga hacer un nuevo intento de re-educar en la dieta, re-derivarlo si ya se hizo al nutricionista más cercano a nuestra practica y re-encauzar sus costumbres. Esta conducta, bien hecha obtiene en la experiencia del autor resultados muy buenos , pero que representa un esfuerzo mayor que el simple agregado de un fármaco nuevo ó el cambio de la dosis de los ya existentes. • En conclusión los cambios en los hábitos de vida son el principio y el fin del tratamiento de esta afección, sin ellos en la practica tal tratamiento no existe, más allá de los apasionante que pueda parecer la fisiopatología y su aplicación farmacológica

25. 20 • Finalmente…..Algo más sobre los Paradigmas • Antes de tener que preparar una charla a quien los organizadores habían titulado Paradigmas en el tratamiento de la diabetes tipo 2, el autor no tenía una idea clara del significado global del término. Así que descubrirlo fue todo un hallazgo y me pareció tan pertinente a cosas que venía pensando a la luz sobre todo de la controversia creada con las glitazonas que no quise terminar este trabajo sin compartir con el lector algunos conceptos y pensamientos • Así los paradigmas, para que estén vigentes, necesitan de organizaciones profesionales que las legitimen, de un sistema mediático que los difundan, y financiación que sostenga la difusión y la investigación detrás de los mismos. En el caso de la diabetes están las asociaciones de especialistas en diabetes que legitiman estas verdades con sus guías, las revistas médicas, los expertos que con sus conferencias los difunden en diversos foros. En general vivimos una época signada por lo que llamamos medicina basada en la evidencia. La preguntas son ¿quien elabora la evidencia que tomamos como verdad?. La comunidad científica. Cuando hablamos de tratamiento ¿ que se investiga ? Lo que tiene financiación. ¿Que tiene financiación? En un porcentaje altísimo de los casos: Lo que el día de mañana la industria farmacéutica pueda vender en patologías de alto impacto en poblaciones que pueden comprar los productos….la diabetes, el HIV/SIDA, la hipertensión etc. ¿Es esto malo? No sé, pero es el mundo en que vivimos. La ciencia actual crece en gran medida merced a este fenómeno y mucho de lo que sabemos actualmente viene de los laboartorios de investigación de la industria farmaceutica. Pero al leer la evidencia que tenemos, debemos siempre hacer una lectura entre lineas, ya que las urgencias de los fabricantes de productos no siempre coinciden con la del público, aunque el interés sea el mismo. Así tenemos drogas que salen al mercado tras estudios fase 3 de 6 a 12 meses, para patologías que duran toda la vida y recién en el seguimiento pos-marketing desarrollan toda su potencialidad en cuanto a efectos adversos. Esto es asi sobre todo porque estamos en un tiempo donde farmacológicamente manipulamos procesos tan sensibles como la apoptosis, la trascripción de genes etc.. cuya regulación no solo tienen efectos sobre la expresión de una serie de funciones base en la producción de enfermedades en agudo sino también en procesos fisiológicos a largo plazo que tambien son alterados durante el proseso de tratamiento. Así, nunca como hoy la verdad científica en torno a los farmacos fue tan relativa, lo importante - como decía la inefable Mafalda de Quino- , es hacer con ella como con la goma de mascar : masticarla pero no tragarla, mantener nuestra capacidad de duda, capacitarnos para ejercer la duda con propiedad y actuar con ecuanimidad analizando cada paciente en particular, utilizando las guías como lo que son herramientas, que no reemplazan el buen juicio clínico.

26. 21 Bibliografía • 1. Atlas de Diabetes. International Diabetes Federation ( IDF ). Disponible en : htpp: // www.eatlas.idf.org/ • 2. Moreno R, Jimenez J, Figueredo R, Palacios M, Medina U, Melgarejo M, Cañete F, y cols. Factores de Riesgo Cardiovascular en Asunción y área metropolitana No 65. Asunción-Paraguay. EFACIM; 1994. • 3. Meltzer S, Leiter L, Daneman D, et al. 1998 clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada. CMAJ. 1998;159(suppl 8):S1-S29. • 4. Canadian Diabetes Association. Clinical Practice Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus. Disponible en http://www.diabetes.ca/cpg2003/chapters.aspx • 5. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS. MEDICAL GUIDELINES FOR CLINICAL PRACTICE FOR THE MANAGEMENT OF DIABETES. ENDOCRINE PRACTICE Vol 13 (Suppl 1) May/June 2007 3 • 6. Management of Hyperglycemia in Type 2.Diabetes: A Consensus Algorithm for the.Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care, Vol 29, Number 8, August 2006 • 7. Asociación Latinoamericana de Diabetes. Guias Clínicas 2007. Disponible en: • http://rapidshare.com/files/55053556/Guias_ALAD_DM_Tipo2_lLATINOAMERICANA_2007.pdf • 8. National Heart Lung and Blood Institute. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ( ACCORD) trial. Disponible en: htpp://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/others/accord/index.htm • Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes. Update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Nathan DM et al. Diabetes Care. Vol 31, Number 1 , January 2008 • 9.National Health Examination Survey (NHANES) , 1999-2000. Saydah SH et al. JAMA, 2004; 291: 335-34 • 10.Brown JB et al. Diabetes Care. 2004; 2004: 1535-1540 • 11.Nissen E, Wolski K, Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med 356;24: 2456-2471 • 12. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427-43. • 13. Schneider R, Egan J, Houser V, the Pioglitazone 010 Study Group. Combination therapy with pioglitazone and sulfonylurea in patients with type 2 diabetes [abstract]. Diabetes. 1999;48:A106 • 14. Jara P, Bueno E, Cattoni A. Hipoglicemia como causa de ingreso. Experiencia de la Primera Cátedra de Clínica Médica. V Congreso Paraguayo de Medicina Interna. 28 abril al 1º Mayo de 2000. Asunción-Paraguay. • Gæde P et al. Efficacy of Multiple Risk Factor Intervention in High-Risk Subjects (Type 2 Diabetes with Microalbuminuria): Steno-2 .N Engl J Med 2003;348:383-393.

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29. “Nunca temas a las sombras. Solo constituyen el indicio de que en algún lugar cercano hay una luz resplandeciente” Este material nació en un momento en que sombras de incertidumbre me rodeaban. Por problemas de visas y conexiones aéreas me había quedado solo en un país extraño, sin saber cuando iba a salir , con las perspectivas de tener que quedarme a dormir en el aeropuerto y con poco dinero. En ese momento surgió la idea de aprovechar el tiempo y alejar los fantasmas del temor haciendo algo productivo y recordé que mi hija de 11 años en uno de los cambios que le hizo al protector de pantalla de la computadora me dejó escrita esta sentencia- que no se ni de quien es- que encabeza la página. Como muchas veces, había aprendido algo nuevo de ella. ¿ Que sería de uno sin la familia, verdad?. De mi, seguro: Nada. A nombre de ella una mención especial a toda mi familia, por quien soy lo que soy.