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Suzanne Sirois Professeure Associée Département de Chimie UQÀM

Liens entre le criblage virtuel (vHTS) de cibles thérapeutiques potentielles et la conception de molécules réelles. Suzanne Sirois Professeure Associée Département de Chimie UQÀM. Champs d’applications in silico. Biologiques Génomique, protéomique, chemogénomique Chimiques

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Suzanne Sirois Professeure Associée Département de Chimie UQÀM

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  1. Liens entre le criblage virtuel (vHTS) de cibles thérapeutiques potentielles et la conception de molécules réelles Suzanne Sirois Professeure Associée Département de Chimie UQÀM

  2. Champs d’applications in silico • Biologiques • Génomique, protéomique, chemogénomique • Chimiques • Catalyse, séparations, réactions • Découvertes d’agents thérapeutiques • optimisation, développement, biodisponibilité • Polymères • Gels, adhésifs, lubrifiants, peintures • Matériaux • Prédiction de structures, spectroscopie • Nano-technologie

  3. Présentation • Chimiothèques et Cibliothèques • Exemple d’application: SARS-CoV Mpro • Interaction protéine-protéine: • boucle V3 de gp120 VIH-1:CCR5 e • Projet d’envergure • Criblage à grande échelle sur cibles thérapeutiques

  4. Projet du Génome Humain • Selon l’International Human Genome Sequencing Consortium, on estime • le nombre de gènes encodant les protéines humaines • entre 20,000-25,000 • Lincoln D. Stein. Human genome: End of the beginning. Nature431, 915 - 916 2004

  5. L’Univers Chimique10100-400 molécules Molécules organiques 1024-40 Ertl, P. J. Chem. Info. Comput. Sci., 43, 374-380 (2203) Molécules actuellement synthétisées106 Molécules se liant à des cibles thérapeutiques 10?

  6. L’union des deux: Chimiogénomique • Découverte et mise au point de • molécules thérapeutiques • Identification de la fonction des protéines • Intègre les informations • génomique • biologique • chimique • pharmacologique et pharmacocinétique • Sert à comprendre • la base moléculaire de l'efficacité d'une molécules • et à prédire sa toxicité potentielle et autres effets indésirables • Interactions protéine-protéine

  7. Cibliothèque Ensemble de chimiothèques Structure 3D Expérimentale connue Pas de structure 3D déterminée Base de molécules 2D Structure Modèle Conversion Criblage in silico Criblage Virtuel Docking Pharmacophore Modèle SAR Base de molécules 3D Liste de touches (hits) Chimiothèques Filtrage Test in vivo Mesure affinité Mesure activité S. Sirois et al.Assessment of Chemical Libraries for their Druggability, Comput. Biol and Chem., 29 55-67 (2005). 5 M

  8. Chimiothèques (~5M)

  9. Filtrage: propriétés physico-chimiques

  10. FiltrageGroupes Réactifs

  11. % de molécules < 2 violation des critères

  12. Criblage virtuel de cibles potentielles (virtual High Throughput Screening)vHTS Structure 3D cible Site Fonction de la protéine Chimiothèques Ligand Complexé Modèle pharmacophore Algorithmes, Ordinateurs Liste de touches (hits) Criblage vHTS

  13. Application Criblage Virtuel sur SARS-CoV Mpro

  14. Données du WHO sur le SARS • au 31 décembre 2003 http://www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/index.html • 29 pays touchés 8096 cas 774 morts • Canada 251 cas 43 morts • Transmission par contact face-à face

  15. Projet SRAS: Nos Collaborateurs • S. Sirois, et al., Virtual Screening for SARS-CoV Protease Based on KZ7088 Pharmacophore Points, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 44, 1111-1122, (2003). • Q-S. .Du, et al. , Polyprotein Cleavage Mechanism of SARS-CoV MPro and Chemical Modification of the Octapeptide, Peptides 25, 1857-1864 (2004). • Dongqing Wei, et al. , Anti-SARS Drug Screening by Molecular Docking, Amino Acids, accepted (2005) • Q-S. .Du, et al. , Molecular Modelling and Chemical Modification for Finding Peptide Inhibitor Against SARS-CoV Mpro, Analytical Biochemistry, 337, 262-270 (2005). Tianjin Institute of Bioinformatics and Drug Discovery (TIBDD) et Tianjin Normal University

  16. Modélisation 3D par Homologie Structure 3D d’une protéine connue Modéliser la structure 3D de la protéine cible basée sur celles connues Si la structure3D de la cible est inconnue Construire la serrure pour ensuite trouver la clé

  17. Modélisation par Homologie Structure 3D -SARS-CoV Mpro • HCov 40%, TGEV 44% • 304 AA. • domaine 1 (res. 8–99) mauve • domaine 2 (res. 100–183) jaune • domaine 3 (res. 200–300) bleu • Boucle (res. 184–199 ) liant les domaines 2 et 3 mauve . • Site de liaison localisé entre les domaines 1-2 K. Anand, et al.Coronavirus Main Proteinase (3CLpro) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs. Science 300, 1763-1737 (2003)

  18. Modélisation et Superposition des Structures 3D • Modélisation 3D de SARS MPro à partir de HCoV • PDB: 1P9S • Expérimentale • PDB: 1UJ1 • RMS = 1.4 Å

  19. Peptidomimétique Dyade Catalytique de SARS-CoV MproHis-41 et Cys-145

  20. Superposition des ligands naturels • Superposition des peptides 1UK4-SARS (vert) et 1P9U-TGEV (rouge) à partir des coordonnées des structures cristallines • Modes de liaisons différents pour les ligands du SARS et TGEV MPro

  21. Superposition des ligands naturels • Domaines I et II • Superposition de 6 structures complexées du SARS: 1UK4, 1WOF, 2A5I, 2AMD, 2AMQ, 2D2D • Montre une poche de liaison conservée où le sous-site S1 est dans un creux prononcé qui contient les résidus de la diades catalytiques Cys145 and His41.

  22. Superposition des ligands naturels • Surface moléculaire de la poche à partir des 6 ligands complexés 1UK4, 1WOF, 2A5I, 2AMD, 2AMQ, 2D2D. • Bleu: région hydrophobe • Vert hydrophile • Rouge: surface exposée au solvent

  23. Superposition des ligands naturels • Surface moléculaire consensus à partir des 6 ligands complexés 1UK4, 1WOF, 2A5I, 2AMD, 2AMQ, 2D2D. • Pair d’électrons libre: pourpre • hydrophobe: vert • Enthalpie, entropie

  24. Comment trouver d’autres types d’inhibiteurs Superposition de la protease 3C du rhinovirus (1CQQ) complexée avec l’inhibiteur AG7088 sur protéase principale du CoV (SARS-CoV Mpro ) (1UJ1) KZ7088 (A) AG7088 (B) Mathews , D.A. et al. Structure-assisted design of mechanism-based irreversible inhibitors of human rhinovirus 3C protease with potent antiviral activity against multiple rhinovirus serotypes. Proc.Natl.Acad.Sci.USAv96pp.11000-11007 , 1999

  25. Modèle Pharmacophore de KZ7088 KZ7088 amarré dans site de liaison de SARS-CoV Mpro 7 points pharmacophores

  26. Criblage Virtuel sur 5M molécules a donné 2789 touches (hits) 0.07% satisfait 5 des 6 liaisons hydrogènes (points pharmacophore) Propriétés physico- chimiques % Violation 17 0 23 1 17 2 47 >2 S. Sirois, et al., Virtual Screening for SARS-CoV Protease Based on KZ7088 Pharmacophore Points, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 44, 1111-1122, (2003).

  27. Exemples de touches obtenues Fonction d’évaluation

  28. Modification virtuelle Modification Calcul E int Convergence?

  29. gp120/gp41 RT In Pr Principales Cibles anti-VIH-1

  30. gp120/gp41 :CCR5/CXCR4

  31. Modèles théoriques: CCR5 Superposition de 3 modèles CCR5 1OPN, 1OPW et 1OPT

  32. Structure 3D: gp120 (1G9M)

  33. Complexe CCR5 gp120 incluant boucle V3 Servir à la conception rationnelle de nouveau inhibiteurs basée sur interactions entre le co-receptor CCR5 et la boucle V3. HIV-1 V3 Loop for Structure-Based Drug Design S. Sirois,T. Sing and K.C.-Chou,Current Protein and Peptide Science, 6(5), 413-422 (2005)

  34. Structure of a V3-Containing HIV-1Gp120 core Huang et al. Science 11 Nov 2005

  35. Superposition des Boucles V3 (RMN)

  36. Structure 3D boucle V3 (RMN) • GPG • Position 25 • Arg + bleu • Gln - rouge • Position 10 • Lys + bleu

  37. Suite du projet Improving HIV-treatment: Predicting HIV coreceptor CCR5 and CXCR4 usage through V3 genotype Modélisation par homologie des structures 3D de la boucle V3 Corrélation avec l’usage du corécepteur Choix de traitement R5 R5X4 X4

  38. Virus Influenza H5N1 356 gènes HA de H5N1 Genetic Insight of The H5N1 Influenza Virus High Pathogenicity, Wei et al. soumis à Nature Genetics novembre 2005

  39. Criblage virtuel pour H5N1 Sialoside Hyperbranché Neuraminidase Hemagglutinin Membrane virus Influenza

  40. Projet d’envergure • Screensaver Lifesaver Project • Computational Drug Design at the University of Oxford • The National Foundation for Cancer Research Centre • United Devices members Virtual screening using grid computing: the screensaver project” W. Graham Richards Nature Reviews Drug Discovery 1, 551-555 [2002]. “

  41. Le Projet THINKhttp://www.chem.ox.ac.uk/curecancer.html • 3.5 milliard molécules criblées • 3.5 millions provenant de chimiothèques connues respectant les critères de Lipinski d’agents thérapeutiques • Chaque molécule est variée 100 fois en ajoutant un substituant aléatoirement • Chimie combinatoire • 3 semaines pour processer une cible

  42. Combien d’années? • Si 25000 cibles potentielles X 3 semaines • = 75000/52 = 1442 années pour 3.5 milliard molécules criblées • Si 1024-40 milliard molécules potentielles • Avec une chimiothèque de 3.5 milliard molécules • On a criblé uniquement 109/10 24 soit 10-15 de toutes les molécules potentielles

  43. X-ray Diffraction 28807 Nombre de structures dans PDB NMR 5124 Total 33931

  44. Solution: Calculs sur Réseaux d’Ordinateurs (Grid Computing)

  45. Construction de Chimiothèques Diversifiées But: Augmenter la qualité du criblage en fonction • diversité moléculaire • Propriétés ADMET

  46. Chimiothèque Filtre: Enlève indésirables Molécules “Drug-like” Analyse Diversité: Enlève redondants Espace Chimique Ajoute les molécules avec Chimie Combinatoire Augmente le potentiel de succès du criblage Processus

  47. Soit une chimiothèque réelle Défini un espace de diversitédrug-like Nombre de Violation 0: mauve 1 : bleu 2: vert n: orange- rouge Enlève les composés non-ADMET

  48. Comment la diversité est-elle définie? Salaire? Grandeur? Nombre d’enfants? Age? Comment représenter plus de 4 descripteurs? Une combinaison de tous?

  49. Types de Descripteurs Moléculaires Topologique 2-D formules structurales Géométrique 3-D forme et structure Quantique Orbitales atomiques et moléculaires Électrostatique Charge positive ou négative

  50. Exemple avec 25 Descripteurs • Réduit la dimensionalité de l’ensemble • 25 descripteurs DLI (Drug-like Index) • Chaque structrure est représentée par un point dans un espace à 25 dimensions Représentation Graphiques 3D:

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