MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA NECROSE MYOCARDIQUE : Troponines, Myoglobine

1. MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA NECROSE MYOCARDIQUE : Troponines, Myoglobine DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE: BNP Interprétation et applications cliniques Anne POLGE (Laboratoire de Biochimie) - CHU NIMES Décembre 07

2. QUIZ CARDIOLOGIE L ’infarctus du myocarde a-t-il été redéfini ? OUI NON OUI

3. IDM : nouvelle définition • Une nouvelle définition de l'infarctus a été proposée (conférence de consensus européenne et US, 2000) • Elle est différente de la précedente (1981) car repose sur définition biologique (ascension des marqueurs de l'infarctus - troponines /MB-CK). Cette définition est plus large car elle inclut aussi infarctus " rudimentaires ", " sans onde Q ", ou sans sus décalage initial du segment ST.

4. LA MALADIE ISCHEMIQUE : un continuum physiopathologique Angor Stable Angor Instable IDM maladies coronaires SCA AS AI DMM IDM Situation clinique Atteinte cellulaire réversible Atteinte cellulaire irréversible Morphologie AS = Angor stable AI = Angor instable DMM = Dommages myocardiques mineurs

5. Angor ou Angine de poitrine : Une nouvelle approche • Angor stable : • douleurs thoraciques apparaissant à l’effort • pas d’anomalie électrique • CRP US élevée • Angor instable : • douleurs thoraciques apparaissant au repos • Anomalies électriques mineures : • ST- (dépression ST, inversion de T) • Signe biologique : troponines normales

6. SCA = continuum physiopathologique Constitution de la plaque d ’athérome Rupture de la plaque Sujet Sujet Angor Sain Asymptomatique Stable Cholestérol CRP US Homocystéine Angor Infarctus Instable Troponine +/- Myoglobine SCA : Syndromes Coronariens aigus

7. Syndromes coronariens aigus (SCA) Sans sus décalage ST Avec sus décalage ST Tpn (+) Tpn (+) Tpn (-) Angor Instable IDM sans sus déaclage ST IDM avec sus déaclage ST IDM sans onde Q IDM avec onde Q

8. Il est utile de prescrire des enzymes cardiaques dans un contexte de douleurs thoraciques Vrai Faux FAUX

9. MARQUEURS OBSOLETES • Raisons : non cardiospécifiques • Marqueurs concernés : • ASAT et ALAT • CPK totales • LDH • (+/- CK-MB) en Europe

10. Pour identifier des douleurs thoraciques de moins de 3 heures, vous prescrivez un dosage de troponine OUI NON NON

12. Caractéristiques analytiques comparées

13. SENSIBILITE DES TROPONINES DANS l’IDM • Troponines ne sont pas marqueurs plus précoces que CK, CK-MB, Myoglobine • Troponines détectées 4-6 h après début douleur • Sensibilité Troponines = sensibilité CK, CKMB quand dosages < 6 h après début douleur

14. Les troponines permettent de faire un diagnostic rétrospectif d ’IDM Vrai Faux VRAI

16. STRUCTURE DES TROPONINES • Complexe protéique : Troponine I, T et C. • Les complexes de ces 3 formes (I, T, C) sont situés sur le filament fin au-dessus de la tropomyosine et des chaînes d ’actine

17. STRUCTURE DES TROPONINES (1) • TROPONINES = protéines constitutives des myofibrilles

18. Les marqueurs au quotidien (4) • Les TROPONINES I et T : • Protéines régulatrices de la contraction myocardique • Associées sous forme d ’un complexe (I, T, C) • Utilisation d ’Ac monoclonaux pour doser spécifiquement les formes cardiaques des troponines I et T (cTnI, et cTnT)

19. Les marqueurs au quotidien (1) • MYOGLOBINE : • Protéine cytosolique, de bas PM • 1ère protéine à être libérée dans le sang après IDM • 1ère à être éliminée : en 24H après IDM retour dans des valeurs normales • Métabolisme rénal :  si IR

20. Les marqueurs au quotidien (2) • MYOGLOBINE : • Techniques de dosage : bonne corrélation entre les techniques. • Excellente VPN : si taux < 130µg/L 6H après le DDL : exclusion d ’un IDM à 95%.

21. Les marqueurs au quotidien (3) • MYOGLOBINE : • Non cardiospécifique : s ’élève après tout traumatisme musculaire : chirurgie, effort physique intense, injection IM, chute, rhabdomyolyse, myopathies et lors d ’une IR. • Prescription au quotidien : • pour les douleurs précoces < 6H • tendance à être remplacée par la troponine pour douleurs > 6H

22. Troponine I : Rôle biologique et structure moléculaire • La troponine I (TnI) est une protéine centrale de la contraction musculaire • Codées par 3 gènes différents, 3 isoformes de la TnI existent : • 2 isoformes musculaires squelettiques • 1 isoforme cardiaque = cTnI spécifique du cœur sur le plan moléculaire et clinique

23. SPECIFICITE DE LA TNI • SPECIFICITE MOLECULAIRE : Une séquence de 32 AA sur l ’extrémité N-terminale de la molécule de cTnI différencie celle-ci des formes présentes dans le muscle squelettique • SPECIFICITE CLINIQUE: L ’absence de cTnI dans le muscle humain (normal ou pathologique) est à la base de l ’excellente spécificité cardiaque du dosage de la cTnI

24. Pour interpréter un résultat de troponine, il faut 2 valeurs seuil OUI NON NON

25. Caractéristiques analytiques du seuil • Recommandations ESC/ACC 2000 (Eur Heart J 2000;21:1502-13; Am J Cardiol 2000;36:959-69) = 1seul seuil • Seuil = valeur au 99ème percentile d ’une population de référence. L ’imprécision (CV%) acceptable au 99ème percentile devrait être de 10% • A ce jour, une seule trousse de dosage atteint cet objectif. Dans l ’attente de l ’amélioration des performances analytiques de l’ensemble des trousses, choisir la valeur seuil qui donne 10% de CV

26. Quelles valeurs « seuil » pour l ’interprétation des taux de Troponine (1) • Recommandations NACB 1999 (Clin Chem 1999;47:1104-21)= 2 seuils 0.04 µg/L Lésions myocardiq mineures 0.5 µg/L IDM Seuil 99ème percentile CV 14% Ex: seuils Beckman Coulter

27. Quelles valeurs « seuil » pour l ’interprétation des taux de Troponine (2) • Recommandations ESC/ACC 2000(Eur Heart J 2000;21:1502-13; Am J Cardiol 2000;36:959-69)= 1seul seuil 0.06 µg/L cTnI Positive cTnI Négative Seuil au CV 10% Ex: seuils Beckman Coulter

28. Valeurs seuil Concentration en troponine (µg/L) Seuil utilisé en pratique Valeur seuil CV 10% Valeur seuil = 99ème percentile d ’une population de référence Seuil théorique recommandations ESC/ACC Limite de détection

29. La troponine I est un meilleur marqueur biologique de l ’IDM que la troponine T Vrai Faux FAUX

30. Troponine I ou Troponine T ? Pas de différences de performance entre les trousses de Tpn I et TpnT C ’est un choix technique (dispose-t-on de l ’automate?) et non clinique Exception : Insuff.Rénale : TnT > TnI

31. Les trousses de dosage de Troponine • TnT :1 seule trousse, dont le dosage est breveté. • TnI :de très nombreuses trousses >12 • Les tests TnI sont corrélés entre eux, mais non superposables. • Tests TnI de 1ère génération. • Tests TnI de 2ème génération : + sensibles dans les valeurs basses (reconnaissance du pool cytosolique libre libéré précocement après IDM)

32. Toutes les techniques de dosage de troponine I donnent les mêmes résultats Vrai Faux FAUX

33. Implication des différentes formes de troponine I • Diverses formes (libres, complexées, oxydées, phosphorylées) immuno-réactives. • Ces formes sont différemment reconnues par les Ac des trousses de dosage (WU AHB, Clin Chem 1998): variabilité des résultats inter-méthodes • Absence de standardisation internationale pour les dosages

34. Les trousses de dosage de Troponine • TnT : 1 seule trousse, dont le dosage est breveté. • TnI : de très nombreuses trousses (>12 en 2004) • Les tests TnI sont corrélés entre eux, mais non superposables (pas d ’étalonnage international • Tests TnI de 1ère génération. • Tests TnI de 2ème génération : + sensibles dans les valeurs basses

35. Pourquoi les résultats de TnI sont-ils différents d ’une technique à l ’autre ? • Pour un même échantillon: valeurs très différentes pouvant varier de 1 à 10 selon les techniques. • L ’hétérogénéité des valeurs s ’explique • par l ’absence de standardisation internationale • par la qualité des anticorps sélectionnés par les fabricants (Ac reconnaissent en général la partie stable de la protéine) • par l ’hétérogénéité des formes circulantes de troponine I (formes complexées, oxydées, réduites …)

36. Critères de choix des marqueurs • But : combiner précocité, sensibilité, et spécificité • Le marqueur biologique idéal n’existe pas • Associer 2 marqueurs (NACB 1999): • L ’un précoce : Myoglobine • L ’autre cardio-spécifique et restant élevé plusieurs jours : Troponine • Tendance 2007: prescrire uniquement un dosage de TnI ou TnT et répéter le test si négatif à l ’admission

37. Un résultat de troponine négatif permet d ’exclure une insuffisance coronarienne Vrai Faux FAUX

38. Troponine négative et forte suspicion clinique d ’IDM. Quelle attitude adopter ? • Lasuspicion cliniquedoit toujours primer sur les résultats des tests. • UneTnI ou TnT négativepeut correspondre • à uneabsence de lésions myocardiques (confirmée à la coronarographie) • à unprélèvementréalisé trop tôtpar rapport au début réel de la nécrose (intérêt de répéter les prélèvements)

40. TROPONINES 2007 • Dosage unique troponine à l’admission insuffisant (dosage répété augmente sensibilité en cas SCA) • Troponine initialement négative chez patient à risque peut être positive sur prélèvements ultérieurs+++ • La négativité initiale liée: • timing prélèvement // début douleur • libération et cinétique marqueur • sensibilité du dosage.

41. La troponine ne s ’élève que dans l ’IDM et les SCA Vrai Faux FAUX

43. La prise en charge de patients atteints de SCA est fonction de la positivité du dosage de la troponine Vrai Faux VRAI

44. Troponines, SCA (AI+IDM ST-) et prise en charge du patient

45. La myoglobine et la troponine sont des marqueurs biologiques utilisés pour la stratification du risque cardiovasculaire des patients Vrai Faux FAUX