HAART - механизми на действие и перспективи

1. HAART-механизми на действиеи перспективи Силвета Милева III курс медицина 22 група, 2009 г.

2. Основни понятия • HIV • СПИН • HAART

3. HIV • Откриване: САЩ,Бостън, 1981г:при група хомосексуалисти са забелязани симптоми на тежък имунен дефицит – P.carinii пневмония, туберкулоза, тежък херпес, а клиничната изява била силно намаление в броя на CD4+ клетките. -- Място в таксономията: сем.Retroviridae подсем.Lentivirinae род Lentivirus вид HIV 1 и HIV 2

4. HIV • напада CD4+клетките • Пътища на разпространение: • Вагинален секс; • Орален секс; • Анален секс; • Венозна наркомания; • Кръвопреливане; • Вертикален път : • Интраплацентарно; • Intra partum; • Чрез кърмата.

6. HIV в Европа

7. HIV в Африка

9. СПИН • HIV инфекцията преминава през три фази: остра, клинично асимптомна и разгърнат СПИН • Включва клинични симптоми, ко-инфекции и опортюнистични инфекции (P.carinii, C.albicans, M.tuberculosis)

10. Основни фази в HIV цикъла

11. HAARTHighly Active AntiRetroviral Therapy • Синоними: • ART, (български)ВААРТ, АРТ • Същност:комбинация от два или повече препарата с цел потискане развитието на HIV в тялото. Прилагат се едновременно повече от два препарата с цел намаляване на бързоразвиващата се резистентност и токсичните прояви на отделните медикаменти.

12. HAART • Цели: >>вирусологична – цели се намаляване на вирусния товар до под 50 копия РНК/ml; >> имунологична – цели се повишаване броя на CD4+ клетките в кръвта; >> клинична – цели се подобряване качеството на здравето и живота на пациента.

13. HAART Протеазниинхибитори Инхибитори на обратната транскриптаза нуклеозидни пептидомиметици нуклеотидни непептидомиметици ненуклеозидни Интегразни инхибитори Инхибитори на навлизането

14. Инхибитори на сливането Инхибитори на обратната транскриптаза Инхибитори на интегразата Инхибитори на протеазата

15. Инхибитори на обратната транскриптазаОбратна транскриптаза • Що е обратна транскриптаза?Ензим, който превръща едноверижната вирусна РНК в едноверижна вирусна ДНК.

16. Инхибитори на обратната транскриптазаНуклеозидни инхибитори • Най-стар клас; • Ефективни кога? За предпазване от заразяване на неинфектирани клетки; • Широкоспектърни – повлияват HIV1 и HIV2; • Pro-drugs - трябва да се фосфорилират до трифосфати от клетъчните кинази; • Химичен строеж- липсва им 3-ОН групата от нуклеозидната захар, което ги превръща в терминатори.

17. Инхибитори на обратната транскриптазаНуклеозидни инхибитори • Действие:Те инхибират обратната транскриптаза чрез инкорпориране в новосинтезираната вирусна ДНК и предотвратяване на нейната по-нататъшна елонгация. Така се спира превръщането на вирусната РНК в двойноверижна ДНК и следователно предотвратяване на способността й да се реплицира в клетката.

18. Инхибитори на обратната транскриптазаНуклеозидни инхибитори NRTIs Тимидинови аналози Нетимидинови аналози AZT(Retrovir) Цитидинови аналози d4T(Zerit) Пуриновианалози ddC(Hivid) 3TC(Epivir) ddI(Videx)

19. Инхибитори на обратната транскриптазаНуклеотидни инхибитори • Близки до нуклеозидни-те инхибитори; • Pro-drug: монофосфат; • Действие: като нуклео-зидните инхибитори; • Представители: • Tenofovir(Viread)

20. Инхибитори на обратната транскриптазаНенуклеозидни инхибитори • Тясноспектърни – повлияват само HIV1; • Независими от ензимитена клетката; • Действие - не се свързват с активния център на обратната транскриптаза, а с неин алостеричен център и променяйки конформацията й ,се намесват в нейната функция ; • Комбиниране – много подходящо е да се комбинират с нуклеозидни инхибитори. • Сила – много мощни. • Резистентност – бързо се развива.

21. Инхибитори на обратната транскриптазаНенуклеозидни инхибитори Представители: Nevirapine (Viramune); Delavirdine (Rescriptor); Efavirenz(Sustiva); Etravirine (TMC-125,Intelence)

22. Инхибитори на протеазатаHIV протеаза • Какво представлява HIV протеазата?

23. Инхибитори на протеазатаHIV протеаза • Как изглежда HIV протеазата?

24. Действие – инхибират протеазата. Представители: Пептидомиметици Saquinavir(Invirase) Indinavir(Crixivan) Ritonavir(Norvir) Nelfinavir(Viracept) Atanazavir(Reyataz) Непептидомиметици Tipranavir(Aptivus) Инхибитори на протеазата

25. Инхибитори на интегразатаИнтеграза

26. Инхибитори на интегразатаХарактеристики • Действие – инхибират интегразата. • Комбиниране – възможно. • Резистентност – клинично не е документирана такава. • Представители: Raltegravir(Isentress) Elvitegravir

27. Инхибитори на сливането • Действие – повлияват първия контакт на вируса с T-helpеr-клетката. • Биват 3 класа: • Инхибитори на свързването на CD4 с gp120: TNX-355; 2.Ко-рецепторни антагонисти:предпазват свързването на вируса с CCR5 и/или CXCR4 ко-рецепторите ; Maraviroc(Selzentry) Vicriviroc 3.Инхибитори на фузията: Enfuvirtide(T-20,Fuzeon)- прикрепва се за вирусния gp41 белтък , който е необходим на HIV за прикрепване към T-клетката.

28. Перспективи за HAART • Инхибитори на зреенетo:блокират последната стъпка в gag-процесирането, при което вирусният полипротеин за капсида се разрязва.Следователно воси до необразуване на зрелия капсиден протеин (р24). Bevirimat & Vivecon • Нови протеазни инхибитори: PrezistaTM (Darunavir), PPL-100, SPI-256. • Антисенс лекарства–огледален образ на част от генома на вируса, които го заключват и му пречат да функционира.HGTV43 • Имуномодулатори - предизвикват имунен отговор .