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Fisiopatologia della sepsi dall’infiammazione al danno d’organo

Fisiopatologia della sepsi dall’infiammazione al danno d’organo. Dr. Matteo Giorgi-Pierfranceschi. Patogeni nella sepsi. Gram negativi. Gram positivi. Solo il 60% dei casi di sepsi severa / shock settico sono associati ad infezioni documentate

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Fisiopatologia della sepsi dall’infiammazione al danno d’organo

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Presentation Transcript

  1. Fisiopatologia della sepsidall’infiammazione al danno d’organo Dr. Matteo Giorgi-Pierfranceschi

  2. Patogeni nella sepsi Gram negativi Gram positivi • Solo il 60% dei casi di sepsi severa / shock settico sono associati ad infezioni documentate • La progressione della malattia è indipendente dal tipo di patogeno Funghi 20% Infezioni miste 45% 19% Infezioni miste 10% 3% 3% Non confermate

  3. Patogeni nella sepsi Gram - Candida alb. Gram + Funghi e.g. Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis e.g. Neisseria meningitidis Escherichia coli Ergosteroli Endotossine (LPS) ed altre tossine Componenti della parete cellulare (ac. Lipoteicoico) ed altri componenti risposta immune risposta immune INFIAMMAZIONE SEPSI

  4. Sepsi da Gram-negativi: meccanismi patogenetici Una endotossina della parete cellulare lipopolisaccaride (LPS) – è il fattore chiave associato alla tossicità dei batteri Gram-negativi • LPS è formato da: • lipid A • core region • O-antigen polysaccharide

  5. Sepsi da Gram-positivi: meccanismi patogenetici • Componenti della parete cellulare • Lipoteichoic acid • Peptidoglycan • Prodotti extracellulari • A–B toxins (diphtheria) • Pore-forming toxins (-toxin of Staphylococcus aureus) • Hydrolysing enzymes (proteases, hyaluronidases etc) • Superantigens (TSST, SPEA etc) TSST: toxic shock syndrome toxin, SPEA: streptococcal pyrogenic extoxin A

  6. altri patogeni • Candida spp. fungo patogeno maggiormente correlato alla sepsi (mortalità 50%) • Virus ( RSV, influenza virus) o parassiti (malaria) possono sostenere quadri di sepsi RSV: respiratory syncytial virus

  7. Patogeno Infezione Risposta dell’ospite disfunzione endoteliale Infiammaz. altri fattori Coagulaz/fibrinolisi Perdita della omeostasi Disfunzione d’organo morte Risposta all’infezioneProgressione da sepsi a sepsi severa e shock risposta sistemica

  8. omeostasi Infiammazione Coagulazione Fibrinolisi omeostasi

  9. Perdita dell’omeostasiin corso di sepsi Fibrinolisi Infiammazione Coagulazione Perdita dell’omeostasi Danno multiorgano Disfunzione endoteliale

  10. Risposta dell’ospite Patogeno Infezione disfunzione endoteliale Infiammazion altri fattori Coagulazion/fibrinolisi Perdita omeostasi Disfunz d’organo Morte Ruolo dell’infiammazione nella sepsi

  11. Pathogen Infection Anti-inflammatory mediators IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL-1r Monocyte/macrophage Pro-inflammatory cytokines Tumour necrosis factor TNF, IL-1, IL-6, IL-8 Neutrophil activation, aggregation, degranulation; release of oxygen free radicals and proteases Platelet activation – aggregation T-cell IL-2, Interferon-, GM-CSF Endothelial damage Inflammatory response to microbial toxins IL: interleukin, GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor

  12. Tumour necrosis factor (TNF) Cytokines: IL-6, IL-8, IL-10 Oxygen free radicals Platelet activating factor Proteases Prostaglandins Leukotrienes Bradykinin Inflammation Coagulation Suppressed fibrinolysis Monocita TNF IL-1 trombosi microvascolare Neutrofilo Tissue factor Adesione IL-6, IL-8 Danno endoteliale Endothelium Macrofagi Site of inflammationChemotactic mediators attract leucocytes to site of inflammation Infiammazione: adesione dei leucociti all’endotelio IL: interleukin

  13. Perdita del controllo dell’ifiammazione nella sepsi RISPOSTA INFIAMMATORIA mediatori e citochineanti-infiammatorie/pro-infiammatorie • Hypo-responsive • Overwhelming sepsis • Excess compensation/CARS • Immunosuppression • Increased susceptibility to secondary infection Balanced response • Hyper-responsive • Sepsis, severe sepsis and MODS morte morte risoluzione CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome

  14. Risposta dell’ospite Patogeno Infezione Endothelial dysfunction Inflammation Other factors Coagulation/fibrinolysis perdita omeostasi disfunz. organo morte The role of endothelial dysfunction in sepsis

  15. Il ruolo dell’endotelio • Interazione con leucociti • Rilascio di citochine e mediatori infiammatori • Rilascio di mediatori vasomotori(vasodilatazione e vasocostrizione) • Effetti sulla cascata coagulativa • Aumentata permeabilità  edema interstiziale Formation of fibrin clot Tissue injury

  16. Risposta dell’ospite Patogeno Infezione Endothelial dysfunction Inflammation Other factors Coagulation/fibrinolysis perdita omeostasi disfunz. d’organo morte Ruolo della coagulazione e della fibrinolisi nella sepsi

  17. disfunzione endoteliale Tissue factor Coagulazione: via comune Trombina Infiammaz. Aggregaz /adesione leucociti Formazione clot fibrina attivazione piastrinica Ridotta fibrinolisi trombosi microvascolare stato procoagulante ruolo centrale della trombina nella patogenesi della sepsi

  18. Ridotta fibrinolisi nella sepsiTAFI e PAI-1 Trombina Pro-coagulant mechanism TAFI fibrinolisi ridotta PAI-1 Persistenza Microtrombi TNF-, IL-1 disfunzione endoteliale TAFI: tissue activatable fibrinolysis inhibitor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1, TNF: tumour necrosis factor, IL: interleukin

  19. Risposta dell’ospite Patogeno Infezione Endothelial dysfunction Inflammation Other factors Coagulation/fibrinolysis perdita omeostasi disfunz. organo morte Other factors involved in the host response

  20. Ossido nitrico e sepsi SEPSI Inibizione respirazione mitocondriale • Cell signalling • Ridotta espressione di P-selectin Ossido nitrico • Altri effetti fisiologici • Inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce • Stimola angiogenesi Effetti citotossici iporeattività vascolare e vasodilatazione Ridotta adesione leucocitaria Inibizione di adesione/ aggregaz. piastrinica Shock settico

  21. iNOS Eccessiva vasodilatazione Ipotensione Refrattaria Over-expression of iNOS Sepsi Stimolo (e.g. LPS, IL-1, TNF, PAF) SHOCK SETTICO Il ruolo dell’ossido nitrico (NO)effetti vasomotori Stimolo (e.g. acetylcholine/shear stress) Vasodilatazione/regolazione del flusso ematico cellula tessutale ecNOS Ossido Nitrico ecNOS: endothelial constitutive nitric oxide synthase, iNOS: inducible nitric oxide synthase LPS: lipopolysaccharide, IL: interleukin, PAF: platelet activating factor, TNF: tumour necrosis factor

  22. Lattati Sono un marker di ipossia tessutale precoce La loro comparsa precede il danno d’organo > 36 mg/dl

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