Javna rasprava o temi doktorske disertacije

1. Javna rasprava o temi doktorske disertacije Naslov teme: “Kombinacija kapecitabina i mitomicina kao prvolinijska terapija bolesnica s metastatskim rakom dojke – klinička studija faze II” Pristupnik: Marijo Boban, dr. med Mentor: Prof. dr. sc. E. Vrdoljak, dr. med Split, 23. lipnja 2010.

2. Karcinom dojke-epidemiologija • Najčešći zloćudni tumor u žena Zapadnog svijeta, drugi (SAD) odnosno treći (Europa) najčešći uzrok smrti u žena povezan sa karcinomom1,2 • Hrvatska (2007): 2600 novooboljelih3 1 Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2009;59(4):225-249 2 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007;18(3):581-592 3 http://hzjz.hr

3. Metastatski rak dojke • neizlječiva bolest • u liječenju metastatske bolesti u obzir dolazi primjena svih modaliteta onkološke terapije (kemoterapija, hormonska terapija, imunoterapija, radioterapija)

4. optimalni način liječenja bolesnika s metastatskom bolešću se definira ovisno o karakteristikama tumora, općem stanju, prethodno ordiniranoj onkološkoj terapiji i stupnju uznapredovalosti bolesti

5. Kapecitabin fluoropirimidin oralno raspoloživ predlijek 5-fluorouracila (5-FU)- antimetabolit, inhibira sintezu nukelinskih kiselina transformira se u 5-FU kroz trostupanjski aktivacijski proces

6. Aktivacija kapecitabina jetra crijevo tumor >> zdravo tkivo kapecitabin kapecitabin KE 5'-DFCR 5'-DFCR CiD CiD 5'-DFUR 5'-DFUR timidin fosforilaza 5-FU 5'-DFCR = 5'-deoksi-5-fluorocitidin; 5'-DFUR = 5'-deoksi-5-fluorouridin; CiD = citidin deaminaza; KE = karboksilesteraza

7. Aktivnost timidin fosforilaze (TP) n= 115 115 291 351 309 309 8 13 17 18 14 23 24 37 13 11 36 35 25 27 16 20 debelo crijevo zeludac dojka grlić maternice maternica jajnik bubreg mokraćni mjehur štitnjača jetra jetrene metastaze zdravo tkivo tumorsko tkivo 0 100 200 300 400 Aktivnost TP (µg 5-FU/mg protein/sat) *p<0.05 Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81

8. Postoji pozitivna korelacija između učinkovitosti kapecitabina i omjera aktivnosti TP/dihidropirimidin dehidrogenaze(DPD) – ksenograft humanog karcinoma1 1 Ishikawa T et al. Cancer res. 1998 Feb 15;58(4):685-690

9. Kako povećati aktivnost TP? • mitomicin C (MMC), paklitaksel i docetaksel, među brojnim testiranim citostaticima, uzrokuju najveći porast aktivnosti TP u tumoru (ksenograft humanog karcinoma)1 1 Sawada N, et al. Clin Cancer Res 1998;4(4):1013-1019

10. MMC povećava aktivnost TP kao i omjer TP/DPD u rektalnom karcinomu 1 Ogata Y et al. J Surg Oncol 2006;93(1):47-55

11. Xeloda – 1. linija liječenja metastatskog raka dojke • Monoterapija: visoka učinkovitost, minimalna toksičnost1,2,3 • Polikemoterapija: odlični rezultati, poboljšava učinak docetaksela4,5,6 1 O`Shaughnessy JA et al. Ann Oncol 2001;12(9):1247-1254 2 Talbot DC et al. Br J Cancer 2002;86(9):1367-1372 3 Bajetta E et al. J Clin Oncol 2005;23(10):2155-2161 4 O`Shaugnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20(12):2812-2823 5 Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2004;22(12):2321-2327 6 Tubiana-Mathieu N et al. Br J Cancer 2009;101(2):232-237

12. Mitomicin • antitumorski antibiotik s alkilirajućim djelovanjem • djeluje uglavnom preko inhibicije sinteze DNA

13. Uloga MMC u liječenju metastatskog raka dojke • Monoterapija: stopa odgovora u 1. liniji oko 35%, u pretretiranih bolesnika 15-26% 1,2 • Polikemoterapija: visoka učinkovitost, zadovoljavajući toksični profil 3,4 1 Crooke ST et al. Cancer Treat Rev 1976;3(3):121-139 2 Pasterz RB et al. Cancer 1985;56(10):2381-2384 3 Pacini P et al. Eur J Cancer 2000;36(8):966-975 4 Francini G et al. Cancer Chemoth Pharmacol 2002;50(4):271-276

14. Kombinacija kapecitabina i MMC • Potvrđena učinkovitost i povoljan toksični profil kod: - bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinom (1. linija, pretretirani bolesnici)1,2,3 - pretretiranih bolesnica s metastatskim rakom dojke 4,5 1 Rao S et al. Br J Cancer 2004;91(5):839-843 2 Chong G et al. Br J Cancer 2005;93(5):510-514 3 Vrdoljak E et al. J Buon 2008;13(4):513-518 4 Massacesi C et al. Oncology 2006;70(4):294-300 5 Maisano R et al. Anticancer Res 2007;27(4C):2871-2875

15. “Kombinacija kapecitabina i mitomicina kao prvolinijska terapija bolesnica s metastatskim rakom dojke – klinička studija faze II” • Problematika • definiranje optimalnog prvolinijskog liječenja bolesnica s metastatskim rakom dojke je složeno, dodatno zakomplicirano činjenicom da velik broj bolesnica primi antracikline i/ili taksane u adjuvantnoj terapiji • neupitna potreba za pronalaženjem učinkovitijih, podnošljivijih i jeftinijih protokola liječenja

16. Cilj istraživanja • po prvi put istražiti učinkovitost i podnošljivost kombinacije kapecitabina i MMC kao prvolinijske terapije bolesnica s metastatskim rakom dojke, a poradi pronalaženja učinkovitijih i podnošljivijih protokola liječenja

17. Hipoteza • kombinacija kapecitabina i MMC predstavlja potencijalno najučinkovitiji protokol u prvolinijskom liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke koji će polučiti stopu odgovora od preko 50%, stopu preživljenja i vremena do progresije bolesti usporedive s ponajboljim prvolinijskim protokolima liječenja uz održanje zadovoljavajuće kvalitete života

18. Hipoteza se temelji na činjenici da su to citostatici koji: - imaju veliku monokemoterapijsku učinkovitost • imaju komplementarnu toksičnost (kod kapecitabina dominira gastrointestinalna i kožna, a kod MMC hematološka toksičnost) • u predkliničkim istraživanjima pokazuju sinergistički učinak • imaju dokazanu kliničku učinkovitost primijenjeni u kombinaciji

19. Studijski protokol - terapija • kapecitabin u dozi od 1000 mg/m² dva puta dnevno, per os, kroz 14 dana, svaka 3 tjedna • MMC u dozi od 8 mg/m² i.v. bolus, ordinira se 1. dan, svaka tri tjedna. • premedikacija, prije svakog ciklusa kemoterapije: Zofran amp a 8 mg 1 x 1 amp i.v., Dexamethason amp a 4 mg 1 x 2 amp i.v., Peptoran amp a 50 mg 1 x 1 amp i.v.

20. planira se ordinirati ukupno 6 ciklusa navedene polikemoterapije osim ako se progresija bolesti ili neprihvatljiva toksičnost dogodi ranije • nakon ordiniranih 6 ciklusa nastavlja se liječenje monokemoterapijom s kapecitabinom do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti

21. Kriteriji uvrstivosti • histološki i/ili citološki potvrđen rak dojke • metastatski rak dojke, s najmanje jednom ciljnom lezijom prema RECIST kriterijima • dob ≥ 18 god • potpisan informirani pristanak prije započinjanja bilo kakve studijske procedure ili liječenja • nepostojanje prethodnog liječenja kemoterapijom ili aktivnom/pasivnom imunoterapijom za metastatsku bolest dojke • ECOG status 0 ili 1

22. Odgovarajuće hematološke, bubrežne i jetrene funkcije: - hemoglobin > 8.0 g/dl - apsolutna vrijednost neutrofila (ANC) > 1.5 x 109/L - trombociti > 100 x 109/L - serumski kreatinin < 1,25 x N* - ukupni bilirubin < 2.0 x N* - AST i/ili ALT < 2.5 x N* (kod jetrenih metastaza < 5 x N* ) - alkalna fosfataza < 2.5 x N* (kod jetrenih metastaza < 5 x N*, kod koštanih metastaza < 10 x N*) *N = gornja granica standardne vrijednosti - kreatinin klirens > 50 ml/min (prema Cockfort – Gault)

23. imunohistokemijska ekspresija HER2 neg, 1+ ili 2+ • nepostojanje klinički značajne bolesti srca • nepostojanje kliničkih ili radioloških znakova metastaza u središnjem živčanom sustavu • nepostojanje klinički značajnog malapsorpcijskog sindroma

24. Studijski protokol • procjena odgovora na terapiju svaka 2 ciklusa, te u slučaju prekida liječenja bez obzira na uzrok • odgovor tumora na terapiju definira se po RECIST kriterijima1 • stupanj toksičnosti određuje se prema kriterijima “National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 3,0”2 • detaljne upute o načinu redukcije doze citostatika, te odgode ili prekida liječenja uslijed toksičnosti 1 Therasse P et al. J Natl Cancer Inst 2000;92(3):205-216 2 http://ctep.cancer.gov

25. Statistički postupci • Primarni cilj istraživanja: stopa odgovora na terapiju • Sekundarni ciljevi istraživanja: - vrijeme do progresije bolesti - ukupno preživljenje - incidencija i ozbiljnost neželjenih posljedica liječenja

26. Izračun veličine uzorka • Uključenje bolesnica u studiju je planirano u skladu sa Simonovim optimalnim dvostupanjskim dizajnom za klinička istraživanja faze II (minimaks varijanta)1 - metoda minimalizira broj pacijentica, a za slučaj slabe stope odgovora , koju smo definirali kao ≤ 30% (nulta hipoteza) 1 Simon R. Control Clin Trials 1989;10(1):1-10

27. - dopušta se rani završetak studije nakon završetka prve faze istraživanja ako nulta hipoteza bude prihvaćena uz alfa pogrešku, koju smo postavili na 5% - osigurava se također, uz beta pogrešku od 20%, da testirani lijek neće biti odbačen ukoliko razina odgovora bude jednaka ili veća od minimuma klinički zadovoljavajuće aktivnosti koju smo definirali kao stopu odgovora od 50%

28. - nulta hipoteza će se testirati na prvih 19 bolesnica; u slučaju pozitivnog odgovora kod samo 6 ili manje bolesnica nulta hipoteza se prihvaća, studija prekida - u slučaju pozitivnog odgovora kod više od 6 bolesnica, studija se nastavlja, dodatnih 20 bolesnica se uključuje u istraživanje (ukupno 39 bolesnica) - nulta hipoteza će se odbaciti ako najmanje 16/39 bolesnica pozitivno odgovori na terapiju

29. Znanstveni doprinos • ukoliko se potvrde hipoteze našeg istraživanja, ispitivana kombinacija lijekova mogla bi postati terapijska opcija u prvolinijskom liječenju metastatskog raka dojke (u svrhu potvrde takvih rezultata prethodno bi se provela faza III kliničkog istraživanja)

30. Rezultati istraživanja • Prva faza (19 bolesnica): • stopa odgovora 66,7% • Uključeno 30 bolesnica: - stopa odgovora 65,5% - vrijeme do progresije bolesti 8,5 mjeseci - najznačajnija toksičnost: trombocitopenija, pneumonitis, hemolitičko uremički sindrom (2 bolesnice)