Carcinogénesis y Etiología Del Cáncer

1. Carcinogénesis y Etiología Del Cáncer

2. ¿QUE CAUSA LAS ALTERACIONES CELULARES QUE CONDUCEN AL CANCER? Factores genéticos EL CANCER ES UN PROCESO DE MULTIPLES PASOS Factores ambientales

3. Etapas del Cáncer Progresión Promoción Iniciación Nivel: Transducción de Señales. Nivel: ADN Nivel: ADN

4. DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS ETAPAS: • INICIACION. Precarcinogeno. • CONVERSION. Actividad metabolica • INTERACCION.- nivel molecular DNA • FIJACION. Unión • PROMOCION. Replicacion/Reparacion • PROGRESION. Division celular no controlada indefinida.

5. DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS ETAPAS: • INICIACION. • CONVERSION. Minutos. • INTERACCION.- dias. • FIJACION. • PROMOCION. 10 años. • PROGRESION. 1 año.

6. Factor Principal Promotores crecimiento Oncogenes Inhibidores crecimiento Genes supresores Apoptosis

7. Apoptosis Muerte celular programada

8. MUERTE CELULAR PROGRAMADA Por respuesta a algunos estímulos Características morfológicas (condensación y fragmentación nuclear, contracción celular y fragmentación del DNA) Evento muy importante en la regulación del crecimiento normal Puede ser estimulado por : rt, qt,virus , etc. APOPTOSIS

9. Factor Principal Promotores crecimiento Oncogenes Inhibidores crecimiento Genes supresores Apoptosis

10. Ciclo Celular • Go: reposo • G1 y G2: duración de 12 a 6 horas • S: síntesis • M: mitosis

11. Estructura del DNA

13. Circuito de Transducción Receptor de factor de crecimiento Señal de proliferacion ADN ARNm Proteinas

14. Oncogenes • Factores de crecimiento • Sis, int-2, hst. • Receptores de crecimiento • Erb-B1, her-2, fms

15. Oncogenes • Factores de transcripción • Myc,fos,jun,mby,ras • Proteinas de tirosin-cinasas • Abl, yes, fyn, bcl2

16. Genes supresores • Citoplasma • Apc, dpc4, nf1, nf1 • Núcleo • Rb, p53, wt1 • No definida • Brca1, brca2, vhl

19. CRECIMIENTO TUMORAL Número de c. malignas 10 12 10 9 diagnóstico (1cm) tiempo cáncer detectable Cáncer no detectable Muerte Límite de detección clínica

20. CARCINOGENO Agente capaz de producir alteraciones en la célula que sin su influencia no se hubieran producido

21. Evolución a una neoplasia Displasia Leve Moderada Severa Epitelio Normal Carcinoma Insitu Carcinoma Invasor

22. ANORMALIDADES DEL CRECIMIENTO Atrofia, hipertrofia e hiperplasia. Metaplasia Displasia Neoplasia

23. DISPLASIA • Anormalidades específicas en la maduración de las células en división de un epitelio. • Carcinoma in situ sinónimo de displasia severa. • Reversible al 100 % con la remoción del área afectada.

24. Célula Normal Vida limitada Inhibición por contacto Proliferación controlada Diferenciación Célula Maligna Inmortal Pérdida de la inhibición por contacto Proliferación descontrolada Diferenciación errónea Características Celulares

25. Células malignas Células normales Frecuentes mitosis Célula normal Pocas mitosis Nucleo Vasos sanguineos C.Heterogeneas anormales Expresión rara de oncogenes Factores de crecimiento intermitentes o coordinados Presencia de genes supresores Inhibición-pérdida del contacto > Secreción de factores de crecimiento > Expresión de oncogenes Pérdida de genes supresores

26. NEOPLASIAS • BENIGNAS • Bien diferenciadas • Encapsuladas • Crecimiento lento • Pocas mitosis/ normales • Núcleo normal • Nucleolo normal • Células regulares • Vasos bien formados • No invasión • No metástasis • Cuadro no fatal MALIGNAS • Poco diferenciadas • Infiltrantes • Crecimiento rápido • Muchas mitosis/anormales • Hipercromatico • Prominente • Pleomórficas • Rudimentarios • Invaden • Metástasis • Usualmente fatal

27. BENIGNO MALIGNO cápsula

28. ETIOLOGÍA • Genética: Anomalías cromosómicas y en factores de crecimiento • Hereditaria • Factores químicos • Factores físicos • Virales • Nutricionales • Evasión inmunológica • MULTIFACTORIAL

29. BCL-2 --Linfoma MYC ----Linfoma de B. N-myc--Neuroblastoma L-myc----Pulmón XPC-Xeroderma pigmentoso Genes supresores hereditarios BRCA 1 y 2 - (ca de mama, ovario y próstata) NF-1 (neurofibromatosis) Rb - (retinoblastoma) P 53 ( síndrome de Li Fraumeni ) APC (poliposis adenomatosa coli) WT1 y WT2 ( T de Wilms) ONCOGENES Y SUPRESORES

30. 1953 Watson y Crick -estructura molecular Genoma--50,000-100,000 genes > de 5 500 anomalías genéticas Defectos moleculares se han aclarado en pocos cientos de casos 1987 se identificó y clonó el primer gen (distrofia muscular (Duchene) 1911 - Virus del sarcoma de Rous en pollos Genes transformados dentro del retrovirus 2000, cientos de oncogenes y genes supresores se han identificado . Algunos producen tumores hereditarios GENETICA Y CANCER

32. NEOPLASIAS HEREDITARIAS • Autosómicodominante : Retinoblastoma, neurofibromatosis, adenomatosis endocrina familiar múltiple, síndromes de poliposis familiar, BRCA 1-2 (mama, ovario, próstata), Síndrome de Li Fraumeni • Tendencia familiar : • Cáncer de mama, ovario, tubo digestivo

33. CARCINOGENESIS ENDOGENA Las mutaciones espontáneas son muy frecuentes La mayoría son reparadas Algunas de manera silenciosa Se requiere más de una mutación para desarrollar cáncer Cáncer de colon >9 mutaciones

34. Tabaco Medio ambiente con Productos del tabaco Alcohol Productos de los Alimentos Radiaciones Pulmón,vejiga , esófago,boca,laringe,etc. Pulmón, Cavidad oral Cavidad oral, Esófago, hígado Estómago, Colon y Recto Médula ósea, Melanoma y otros de piel CARCINOGENESIS HUMANA ESTILO DE VIDA

35. Tabaco y cáncer • 30% de muertes en E.U. • 90% cáncer de pulmón en hombre • 75% en la mujer • hasta un 50% son fumadores pasivos • > de 4 000 sustancias nocivas (hidrocarburos)

37. CARCINOGENESIS QUIMICA ANTECEDENTES HISTORICOS 1775. Pott. Cáncer de escroto en limpiadores de chimeneas 1885. Bell: Cáncer de piel en trabajadores alquitrán y parafina 1895. Rhen: Cancer de vejiga: pintores usando anilina MODELOS EXPERIMENTALES 1915. Cáncer de piel en conejos con alquitrán de hulla (3,4 BP) 1930. Tumores hepáticos en diversos animales con 2,3 dimetil amino benzeno

38. CARCINOGENOS DEMOSTRADOS EN MODELOSEXPERIMENTALES 2-NAFTALINA AFF HIDROCARBUROS HALOGENADOS BERILIO ALQUILANTES NICKEL CROMIO CLORURO DE VINILO DIETILETILBESTROL AFLATOXINA

39. ACTIVACION METABOLICA DE CARCINOGENOS QUIMICOS Mecanismo: Formación de uniones covalentes entre el carcinógeno y macromoléculas como el DNA (N y O de purinas y pirimidinas) “ACTIVACION METABOLICA DEL CARCINOGENO” tipo I: oxidación-reducción tipo II: conjugación

40. CARCINOGENOS QUIMICOS Activación vias Mutágenas endógenas Capacidad metabolica expresión génica alterada CANCER

41. AGENTES FISICOS • RADIACION • IRRITACION CRONICA • Cicatrices hipertroficas • Alteraciones dentales • Clonorchis sinensis • Schistosoma haematobius

43. Radiaciones Ca basocelular Melanoma Epidermoide Leucemias Linfomas Sarcomas Mama Tiroides

44. CARCINOGENESIS POR RADIACION ULTRAVIOLETA Cáncer de piel no melanoma: exposición crónica Melanoma: episodios agudos de quemadura Efecto mutagénico directo p53: mutaciones tipo CC-TT Efecto inmunosupresor de la luz UV

45. CARCINOGENESIS POR RADIACION IONIZANTE El cáncer aparece años después de la exposición Existe susceptibilidad específica de tejido Más comunes: mama, tiroides. Menos comunes: colorrectales y páncreas

46. VIRUS Y CANCER 1908 Ellerman: leucemia en pollos 1911. Rous: Sarcomas en pollos 1933. Shope: Papilomas cutáneos en conejos 1934. Lucke: Cáncer renal en ranas 8 de cada 10 cánceres en humanos son causados por el virus de la hepatitis B y VPH

47. ETIOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS. AGENTES VIRALES • Citomegalovirus • Virus del Papilloma Humano • Virus de Epstein-Barr • Virus de la hepatitis-b y c • Virus linfotrópico de células T • VLCT-1. VLTH-2. VLTH-3.

48. DNA VIRUS • Hepadnavirus • Hepatocelular • Otros hepatotrópicos • Herpes virus (EBV - KSHV) • VPH: (16,18,33,39) • (5,8,17) • RNA VIRUS • HTLV I y II • Linfoma /Leucemia I • Leucemia de c. peludas • Virus de Hepatitis C (HCV) • Carcinoma Hepatocelular

49. ALIMENTACION Y CÁNCER • Obesidad (grasas) • Alcohol • Fibras • Vitaminas • Nitrosaminas • Aflatoxinas

50. Antineoplásicos Inmunosupresores Hormonas exógenas Estrogenos DES Esteroides Anticonceptivos Tamoxifen Fenacetina Médula ósea Sistema reticuloendotelial. Endometrio , mama Vagina, cérvix Hígado Endometrio Riñón, Páncreas Agentes Farmacológicos