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GENÉTICA 2014

GENÉTICA 2014. PARTE II: HERENCIA Teórica 7: CÁNCER. GENÉTICA DEL CÁNCER. Individuo unicelular. La célula: Crece Multiplica Compite con vecinas. Individuo pluricelular. La célula: Crece Se diferencia Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo. COOPERACIÓN.

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GENÉTICA 2014

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Presentation Transcript

  1. GENÉTICA2014 PARTE II: HERENCIA Teórica 7: CÁNCER

  2. GENÉTICA DEL CÁNCER

  3. Individuo unicelular La célula: • Crece • Multiplica • Compite con vecinas Individuo pluricelular La célula: • Crece • Se diferencia • Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo COOPERACIÓN Control social

  4. CÁNCER..... Comienza con una célula “egoísta”, que: • NO coopera • NO respeta controles sociales • compite con las vecinas ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS Tumorales Normales

  5. Una célula normal se divide cuando es NECESARIO Esto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada.

  6. Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR APOPTOSIS PO4 APOPTOSIS APOPTOSIS KINASAS FOSFATASAS

  7. APOPTOSIS

  8. ciclina CDK M G1 G2 S CÓMO PROGRESA EL CICLO? Reconoce proteina target Kinasa dependiente de ciclina

  9. En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas

  10. EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S. /E

  11. Inhibidores Controles negativos Aceleradores Controles positivos EQUILIBRIO PROLIFERACIÓN Y APOPTOSIS MOTOR GENES TUMORSUPRESORES PROTO-ONCOGENES

  12. Supresores vs. Protooncogenes

  13. Inhibidores Controles negativos codificados por: GENES TUMORSUPRESORES

  14. P53 CHECKPOINTS

  15. La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado 1 2 4 6 “el guardián del genoma”

  16. Interacción entre p53 y Rb

  17. APOPTOSIS Si no hay arreglo Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia porque no van a APOPTOSIS

  18. Inhibidores Controles negativos Aceleradores Controles positivos Aceleradores Controles positivos codificados por PROTO-ONCOGENES EQUILIBRIO PROLIFERACION Y APOPTOSIS

  19. SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA

  20. RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES EXTERNAS

  21. EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON MEN 2A

  22. UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G

  23. EJEMPLO DEL CAMINO COMPLETO

  24. GENES TUMORSUPRESORES =MUTACIONES RECESIVAS GENES MMR, MUTACIONES RECESIVAS CON PATRÓN DE HERENCIA DOMINANTE Rb P53 ONCOGENES = MUTACIONES DOMINANTES

  25. PARA RESUMIR... Ret, MEN 2A Myc, Linfoma de Burkitt Apc, FAP BRCA1,2 cancer de mama MMR, HNPCC

  26. MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” : hagamos unas cuentas...... • supongamos que el índice de mutaciones = cte. • Sabemos que a > edad, > incidencia del cáncer hace falta más de una mutación para formar tumor

  27. MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” : propone que hacen falta alrededor de 5 alteraciones para desarrollar un tumor.

  28. Cuentas... • Frecuencia Mut: 1 en 109 por división celular • En ambos alelos: 1 en 1018 • Mitosis por vida: 1016 Para que 1 célula reciba las mutaciones necesarias: NO DA LA VIDA!!! ¿? VENTAJA SELECTIVA PARA CÉLULAS TUMORALES

  29. 2. > Inestabilidad genómica “la justa y necesaria” • > VELOCIDAD Clon celular de 10 9 células NO ES ADAPTATIVA, PERO EVITA APOPTOSIS 3. > INMORTALIDAD 4. METÁSTASIS

  30. Quercetin,genistein, lavendustin A,erbstatin, and herbimicyn A, inhibidores de proteínas tirosin-kinasas • Suramin, inhibidor de la interacción de factores de crecimiento y receptor; en cáncer renal y de próstata • atacar la expresión excesiva del receptor Her2 en tumor de mama con anticuerpos monoclonales Herceptin= Trastuzumab, • Anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento o receptores. (EGFR) Cetuximab en cancer de colon. OBJETIVOS TERAPÉUTICOS: ONCOGENES DOMINANTES: inhibir la expresión de los “descontrolados” http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/

  31. GENES Tumor Supresores: recesivos SON MÁS DIFÍCILES re-introducir versiones sanas DESAFÍOS: • Orientar tratamiento a c. tumorales solamente • Atacar a TODAS las c. tumorales

  32. Las células oncológicas son robustas y su plasticidad les permite reemplazar un pathway por otro, adaptándose a la presión del tratamiento. • Hoy los cientificos proponen estudiar blancos no-redundantes, comunes a la mayoría de los canceres.

  33. Growthsignalling MYC AS A FUNCTIONALLY NON-REDUNDANT NODE IN GROWTH SIGNALING

  34. Dr.Bast, RC.; Dr Kufe, D W.; Dr. Pollock, RE.; Dr. Weichselbaum, RR.; Dr. Holland, JF.; Dr. Frei, E, Editors of “Cancer Medicine”, 2000 Pertenecientes a: University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas, Harvard Medical School Boston, Massachusetts, University of Chicago Hospital, Mount Sinai School of Medicine New York, New York, American Cancer Society Atlanta, Georgia. “The challenge for the new century is to accelerate the pace of clinical investigation to translate new insights ino cancer prevention, detection and therapy. This will require clinicians who understand cellular and molecular biology as well as laboratory investigators who will perform clinically relevant experiments.” (“El desafío del nuevo siglo es acelerar la marcha de la investigación clínica para traducir los nuevos descubrimientos a la prevención, la detección, y la terapia del cáncer. Esto requerirá médicos que entiendan biología celular y molecular e investigadores que diseñen experimentos clínicamente relevantes” )

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