FC - boala ereditara autosomal recesiva

1. DE LA EPIDEMIOLOGIA GENETICA LA NOTIUNI ACTUALE IN ETIOPATOGENIA FIBROZEI CHISTICE DE PANCREAS CONF.DR.CIRDEIU EUGENCLINICA III PEDIATRIEU.M.F.IASI

2. FC - boala ereditara autosomal recesiva • cea mai frecventa anomalie monogenica A.R. la populatia caucaziana din Europa centrala (1/2500 - 1/3500) • este rara in Africa de Nord • potential letala • diagnosticul pus pe semne clinice de orientare (pulmonare si sau digestive) - completate prin testul sudorii pozitiv cu cloruri 60mmol/l

3. Diagnosticul precoce • Profilaxie primara: • perioada nou nascut - screening neonatal cu tripsina imunoreactiva • perioada postnatala - testul sudorii prin iontoforeza pilocarpinica • Profilaxie secundara: • bolnavii cu mucoviscidoza necesita un protocol terapeutic complex cu scopul: • incetinirea progresiei bolii • prevenirea complicatiilor

4. Gena F.C. este pe cromozom 7. Codeaza o proteina de 1480 acizi aminati- CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Responsabila de transferul ionilor de clor prin membrana celulara. • Sunt peste 900 mutatii diferite responsabile de mucoviscidoza. • Mutatia DF 508 - cea mai frecventa in Europa.

5. Fibroza chistica : • simptomatologie extrem de complexa • intereseaza toate organele interne - exceptie creier • Absenta - diagnostic precoce si tratament corect si precoce sanse supravietuire nu depasesc perioada nou nascut sau primele luni de viata • Diagnostic precoce si tratament corect: • evolutie - la varsta de adult • stare clinica satisfacatoare • independenta sociala • costuri medicale mai mici • In Romania: • boala subdiagnosticata • cazuri noi putine comparativ cu incidenta reala a bolii

6. EPIDEMIOLOGIA FIBROZEI CHISTICE • FC clasic definita - cea mai frecventa maladie genetica a populatiei caucaziene - incidenta de 1/2000 - 1/2500 nou nascuti. • Definirea genotipica a fibrozei chistice = Cazurile de F.C. care au doua alele defective.

7. INCIDENTA CLINICA A FIBROZEI CHISTICE EXPRIMATA MINIMAL ANUL/AUTORII TARA INCIDENTA 1952 Goodman SUA 1/1000 - 1/1400 1960 Roberts Anglia 1/1510 1962 Selander Suedia 1/8000 - 1/10000 1965 Danks Australia 1/2450 1967 Hansteck si Vavrova Cehoslovacia 1/2600 1970 Antonneli si Donfrancesco Italia 1/2000 - 1/4000 1973 Gurson Turcia 1/3000 1975 Kata L Olanda 1/3600 1981 Popa I. Romania 1/2054 1993 Dodge Marea Britanie 1/2500

8. F.C. afecteaza aproximativ • 30.000 indivizi in SUA • 60.000 indivizi in lume • incidenta SUA 1/900 - 1/3700 • F.C. este prezenta dar cu frecventa mai mica • Spania - 1/9000 • Asia - 1/32.000 • Africani americani - 1/15.000

9. Sex ratio • Sex ratio la nastere este in favoarea baietilor

10. Speranta de viata • Speranta de viata este mult ameliorata in ultimii ani. • Date recente de epidemiologie releva o crestere a supravietuirii peste 32 ani.

12. Factori epidemiologici de risc pentru evolutie fatala

13. Gena CFTR • 1989 - s-a identificat gena F.C. iar studiu molecular a devenit indispensabil pentru confirmarea diagnosticului. • este localizata pe bratul lung al cromozomului 7 formata din 27 exoni care codeaza 1480 aminoacizi ai proteinei CFTR • proteina matura sufera o proprie pliere,glicozilare si insertie in membrana celulara. • Confirmarea diagnosticului se face prin analiza moleculara a genei CF cercetand leziunea in cauza.

15. CFTR este formata din : • 2 unitati structurale homologe • fiecare incluzind un domeniu transmembranar si un domeniu ce leaga un nucleotid • acestea sunt legate printr-un domeniu reglator central bogat in situsuri de fosforilare

20. EPIDEMIOLOGIA GENEI FIBROZEI CHISTICE • Pentru o apreciere corecta se iau in consideratie: • frecventa genei defective pentru populatia de origine caucaziana este de 1: 50, frecventa heterozigotilor 1:25 • numarul diferitelor tipuri de alele peste 1000.

21. Mutatii • Desi sunt multe mutatii numai 22 mutatii au fost identificate cu o frecventa de cel putin 0,1% de alele cunoscute. • Restul mutatiilor sunt foarte rare - limitate la unul sau putini indivizi. • DF 508 - mutatia cea mai comuna si prima identificata - reprezinta 70% din alelele F.C. la albi • celelalte 21 mutatii gasite cu frecventa mai mare in grupuri etnice: • W 1282 - populatie evrei Askenazi • G 551 D - francezi canadieni • 3120 + 1G  A - populatie africana si mediteraniana

22. CLASELE MUTATIILOR CFTR • Mutatiile in gena CFTR pot perturba producerea si functia acesteia. • Pot perturba functia CFTR in celule epiteliale pe diverse cai - de la pierderea completa a proteinei pina la exprimarea defectuoasa la suprafata a conductantei clorului • S-au identificat 5 mari clase:

23. CLASA I: • “No Sythesis” • Defect in producerea proteinei - stop mutatie care creiaza mRNA truncat • afecteaza sub 7% bolnavi cu F.C.

25. CLASA II: • “No Maturation” • blocaj in procesare • defect in plierea proteinei si in transportul prin celula la membrana apicala • 85% bolnavi cu F.C. - DF 508

27. CLASA III • Defect in reglarea canalului de clor aparent nu raspunde la semnal chimic. • Reglare blocata • afecteaza sub 3% bolnavi • proteina atinge membrana apicala dar nu este activata

29. CLASA IV : • conductanta alterata • defect in transport canale • canalul transporta clor - dar redus cantitativ

31. CLASA V: • “Synthesis reduced” • sinteza redusa a CFTR functional • prevalenta dificil de apreciat , efecte usoare si neasociate cu tulburari gastrointestinale sau pulmonare.

34. Implicatii pentru noi terapii • Cele cinci mecanisme ale disfunctiei CFTR: • furnizeaza un cadru pentru intelegerea bazelor moleculare ale anomaliilor celulei epiteliale in F.C. • ajuta intelegerea corelatiei genotip- fenotip • ajuta la dezvoltarea unor tratamente noi. • Identificarea claselor mutatiilor in functie de capacitatea CFTR de a apare in citoplasma,de a parcurge diferite etape ( reticul endoplasmic,aparat Golgi) apoi de a atinge membrana apicala a celule epiteliale a permis de a elabora la fiecare nivel proceduri terapeutice stimulante, adaptate, originale - la baza “ Terapiei proteice” • Clasa I - Gentamicina • Clasa II - Phenyl butyrat, temperatura scazuta • Clasa III - Genisteina • Clasa IV - milrinone - inhibitor fosfodiesteraza

36. Sunt peste 900 mutatii diferite responsabile de mucoviscidoza. • Mutatia DF 508 - cea mai frecventa in Europa. • Aceste mutatii sunt regrupate in multe clase dupa natura leziunii moleculare si mecanismul fiziopatologic in cauza. • Aceasta clasificare este la baza studiului corelatiei genotip - fenotip in expresia mucoviscidozei.

37. Genotip si atingere pancreatica endocrina Genotipuri Procentaj pacienti cu insuf pancreatica ------------------------------------------------------------------------------------- DF 508/DF 508 100% DF 508/alte mutatii 70% Alte mutatii/alte mutatii 35%

38. FIZIOPATOLOGIA ATINGERII PANCREATICE EXOCRINE Gena CF (Cromozom 7) Modificari proteina CFTR Canal de clor anormal Alterarea secretiei pancreatice Cl -, Bicarbonati ,Apa ,Proteine , Vascozitate 

39. Precipitare si obstructia canalelor pancreatice Atrofie acini Tripsina imuno reactiva Insuf.pancreatica externa Mecanism de compensare  Amilaza salivara  Amilaza marginii in perie  Amilaza pancreatica 

40. CONCLUZII • Studiile epidemiologice pentru fibroza chistica furnizeaza permanent date pentru echipele de ingrijire si pentru cercetare clinica. • Aceste date genereaza noi ipoteze fiziopatologice studii recente au adus adus date privind factorii de supravietuire si factorii care influienteaza boala (status socioeconomic, factori de mediu si genotipul FC.) • Studiile epidemiologice au adus informatii privind si alte aspecte care vor fi importante in viitor: ameliorarea supravietuirii incluzind boala hepatica legata de F.C, sarcina, risc de malagnitati digestive la bolnavul adult cu F.C.