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Chapitre 4

Chapitre 4. L’industrie pharmaceutique. Un médicament, c’est…. un principe actif formulé qui diffuse partout sans être trop dégradé et finit par trouver sa place. Biodisponibilité. tester l’affinité avec la cible, tester la sélectivité, tester la biodisponibilité,

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Chapitre 4

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Presentation Transcript

  1. Chapitre 4 L’industrie pharmaceutique X.Bataille – ENCPB – 2008

  2. Un médicament, c’est… • un principe actif • formulé • qui diffuse partout sans être trop dégradé • et finit par trouver sa place

  3. Biodisponibilité

  4. tester l’affinité avec la cible, tester la sélectivité, tester la biodisponibilité, tester la toxicité du produit et de ses métabolites, mettre au point la synthèse industrielle : obtenir un produit solide synthétiser le premier kilo en 8 à 10 étapes à partir de produits commerciaux La recherche d’un médicament c’est…

  5. Toxicité des sous-produits • Impuretés tolérées : 1000 ppm  15 ppm ou 10 mg / jour • Synthétiser les sous-produits (~ 2g)

  6. Recherche / développement / rentabilité • Temps de développement : 10-15 ans • Durée du brevet : 20 ans • Investissement : 500 millions à 1 milliard d’€ • Parts de marché : • 75 % pour le premier à sortir • 20% pour le deuxième • 5% pour les autres • Les ennemis : • Trafic de médicament : rentable et peu risqué • Les « tombeurs de brevets »

  7. effectuer les tests précliniques : in vitro, / animaux (100 106 an-1 // 50 109 an-1) effectuer les tests cliniques : adapter les doses, estimer les effets secondaires (phases I, II, III, IV) La recherche d’un médicament c’est…

  8. Dossiers soumis dans ~80 pays • Chimie : 10 pages • Formulation : 100 pages • Analyses : 400 pages • Etudes précliniques : 10 000 pages • Etudes cliniques : 100 000 pages

  9. DUREE ET RISQUE Probabilité d’échec série sélection 100 % décision Ph I • Source : Bertrand Castro, Directeur R&DProcédés Chimiques et Biotechnologiques, Sanofi-Aventis Choix de la cible décision Ph II décision Ph III 50 % brevets enregistrement approbation 0 3 6 9 12 15 20 Année

  10. Chapitre 5 Comment se découvre, s’invente, un médicament ? X.Bataille – ENCPB – 2008

  11. A la recherche du Blockbuster • Copier • la nature : quinine… • les concurrents… • S’inspirer • en améliorant ce que fait la nature : aspirine, taxol / taxotère • des concurrents… • Au hasard • … • Innover • en testant par criblage sur des cibles potentielles • en rationnalisant la recherche

  12. Les Princes de Serendip • LSD • Albert Hofmann, 1935 • Méthérgine • Antihémoragique • Moutarde azotée • Alfred Gilman et Louis Goodman, 1942 • Anticancéreux • Bombardement de l’USS John Harvey

  13. Sérendipité volume 2… • Cis-platine • Barnett Rosenberg, 1965 • Anticancéreux • Electrolyse / E. Coli • Viagra® • Pfizer, 1997 • Phosphodiestérase type III / V

  14. Les tentatives de rationalisation • James Black (Prix Nobel de Physiologie et de Médecine 1988), cimétidine : analogues structuraux de l’histamine (récepteur H2). • Burimamide :faiblement actif. • Thiaburimamide plus efficace. Toxicité du groupement thiourée. • Cimétidine. (Tagamet®, 1976). Ulcères d’estomac • 11 millions de patients traités lors des trois premières années de mise en service. • 1986 : 1er médicament à atteindre le milliard de dollars.

  15. 1983 : Relenza® (zanamivir), GlaxoSmithKline • Faible franchissement de la barrière gastro-intestinale : biodisponibilité = 5% • Tamiflu® de Roche : 75% • 2008. Vaccin GSK

  16. Rationalisation • Conception rationnelle de médicaments (Rational Drug Design) • Isostérisme • QSAR: Quantitative Structure-Activity Relationships : • log P, • pKA, • paramètres stériques

  17. Les mystères des structures apparentées : bioisostérisme X.Bataille – ENCPB – 2008

  18. (Bio)isostérisme • Langmuir 1919 • Isostérie : • Méthyle  éthyle • Bromure  chlorure • Alcool  amine • Oxygène  soufre • Phényle  pyridinyle • Analogies basées sur : • L’électronégativité • Taille • Lipophilie • … • Sulfamide : • premier bioisostère involontaire

  19. Les choses ne sont pas si simples • Chemical Similarity and Biological Activities, Hugo Kubinyi, J. Braz. Chem. Soc., Vol. 13, No. 6, 717-726, 2002.

  20. RDD : taillé sur mesure • Lister les interactions • Electrostatiques • Van der Waals • Liaisons H • Effets orbitalaires • Orientation du ligand • complémentarité de surface • complémentarité des interactions • Problèmes : • proposition de molécules difficilement synthétisables • aucune toxicité connue sans tête de série

  21. Les succès de la conception de médicaments assistée par ordinateur

  22. S’inspirer des concurrents : « me too » • Viagra® / Levitra®

  23. Beaucoup d’empirisme X.Bataille – ENCPB – 2008

  24. Règles des « 5 » de Lipinski • 5 sites H-D max. • (OH / NH) • 10 (2  5) sites H-A max. • (O / N) • M < 500 • lopP < 5 • (Coctanol > 105. Ceau ) • Pas + de 5 cycles fusionnés • En plus : 10 (2  5) liaisons à libre rotation au maximum Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 1996;23:3-25.

  25. M < 500 : 10120 (univers : 1040 – 1080 atomes) • CAS 06/23/2008 04:08 : 36 184 812

  26. Vérification des règles de Lipinski

  27. Vérification des règles de Lipinski Beaucoup d’exceptions : fin du règne de la règle de Lipinski

  28. Répartition (en 2003) • ~ 55% : produits synthétiques • ~ 40% : dérivés de produits naturels ou de produits de synthèse issus de structures naturelles • ~ 5% : produits naturels • RDD : toujours très peu.

  29. Les limites de la conception rationnelle • DRX/RMN : images fixes • L’effet de moulage : modifications conformationnelles non prévisibles • Effet de solvant • Variabilité du protéome, modifications post-traductionnelles.. • Voies de régulation

  30. Problématique • Etre efficace : • Trouver les cibles • Amener le principe actif à la cible • Adaptation de la dose au patient • Etre rentable • Complémentarité recherche universitaire / industrie(sans industrie, pas de recherche fondamentale) • Aller vite : • Création de chimiothèques • Développement durable • Chimie verte

  31. Chapitre 6 Pour une chimie du développement durable X.Bataille – ENCPB – 2008

  32. Réponse à une alerte sociétaleEnjeux économiques • Limiter l’usage de produits toxiques connus • Connaître la toxicité des produits déjà employés

  33. CMR : substances cancérogènes, mutagènes et toxiques • PBT : substances persistantes, bioaccumulables et toxiques • 100 000 produits à analyser

  34. Chimie verte • Limiter l’usage de produits toxiques (COV, Composés Organiques Volatiles) • Economies : • d’énergie • de temps • d’atomes • Recyclage

  35. L’économie d’atomes • Synthèses à peu de perte d’atomes • Limitation du nombre d’étapes dans les synthèses : • Sélectivité : • limitation des produits parasites : • Catalyse • Activation micro-onde • Efficacité : moins d’énergie à fournir • One-pot, cascade, réactions multicomposant • Economie de solvant

  36. The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metrics, Peter J. Dunn,Stephen Galvinand Kevin Hettenbach, GreenChem., 2004, 6, 43–48.

  37. ‡ Les analogues d’états de transition ‡ X.Bataille – ENCPB – 2008

  38. La grippe • Grippeespagnole, 1918-1919 : 30-40 millions de victimes. • HxNy • La cible : la neuraminidase

  39. Neuraminidase / ac. sialique • Analogue de l’état de transition • -OH dans une cavité sans contact avec les AcAm de cette cavité

  40. Roche, Tamiflu® (oseltamivir) • Masquage du carboxylate • Action des estérases hépatiques • Biodisponibilité : 75 % • Gélule, suspension buvable

  41. « The most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with an old drug » Sir James Black

  42. Syndrome TAXOL Complément

  43. (Pharmaco)Chimie computationnelle • Fixation sur site actif (Docking) • Synthèse sur mesure : Conception De novo • Tout est basé sur les interactions intermoléculaires

  44. Interactions intermoléculaires • Zoom sur la molécule • Lister les interactions • Electrostatiques • Van der Waals • Liaisons H • Effets orbitalaires • Orientation du ligand • complémentarité de surface • complémentarité des interactions

  45. Importance de la conformation

  46. The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metrics, Peter J. Dunn,Stephen Galvinand Kevin Hettenbach, GreenChem., 2004, 6, 43–48. X.Bataille – ENCPB – 2008

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