1 / 35

ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ

ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKADOS ĮTAKA KAIRIOJO SKILVELIO REMODELIAVIMUISI. Dr.Neris Stoškutė KMU Kardiologijos klinika. PROBLEMOS AKTUALUMAS. 10 % vyresnių kaip 75 m. žmonių kenčia nuo širdies nepakankamumo.

lane-heath
Download Presentation

ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKADOS ĮTAKA KAIRIOJO SKILVELIO REMODELIAVIMUISI Dr.Neris Stoškutė KMU Kardiologijos klinika

  2. PROBLEMOS AKTUALUMAS • 10% vyresnių kaip 75 m. žmonių kenčia nuo širdies nepakankamumo. • 5% visų hospitalizacijų Didžiojoje Britanijoje – dėl ŠN. • 1-5 nauji atvejai/1000 gyventojų kasmet. • 2007m. ŠN gydymui JAV išleista 33,2 milijardo $. • 2/3 širdies nepakankamumo atvejų lemia išeminė širdies liga

  3. KS remodeliavimasis • Tai genomo aktyvinimasis, sukeliantis miokardo molekulinius, ląstelių ir intersticiumo pokyčius, kliniškai pasireiškiančius širdies dydžio, formos (geometrijos) ir funkcijos pokyčiais • Ligos progresavimo į ŠN klinikinį sindromą etapas ir tęsiasi visą gyvenimą

  4. KS remodeliavimosi stimulai • Hemodinaminė perkrova (padidėja KS sienelės įtampa) • Neurohumoralinės sistemos aktyvacija

  5. Ląsteliniai remodeliavimosi mediatoriai Norepinefrinas Angiotenzinas II Aldosteronas Endotelinas – I Laisvieji deguonies radikalai Uždegiminiai citokinai Tumoro nekrozės faktoriai Peptidiniai augimo faktoriai

  6. KS remodeliavimosi požymiai • Fenotipo pakitimai (greitas miocitų augimas, hipertrofija ir nekokybiška jų funkcija) • Lėtesnių miozino izoformų padaugėjimas • Intersticinė ir perivaskulinė fibrozė • Kraujagyslių ir mitochondrijų trūkumas miokarde • Nepilnavertis Ca++ pernešimas • Miocitų žūtis (nekrotinė arba apoptotinė)

  7. Miocitų žūtis TGF-β 1 atsipalaidavimas Sumažėjęs išmetimo tūris Neutrofilų infiltarcija Padidėjės NE atsipalaidavimas iš antnksčių ir simpatinių nervų galūnių RAAS aktyvacija inkstuose Makrofagų ir fibroblastų aktyvacija Metaloproteinazių aktyvacija Padidėjęs plazmos AII TNF atsipalai- davimas iš makrofagų Padidėjęs plazmos NE AKF ekspresija ET-1 atsipalaidavimas Kolageno sijų degradacija miocite Fibroblastų transformacija į miofibroblastus Lokali AII ir aldosterono gamyba Miocitų hipertrofija Miocitų atitrūkimas I ir II tipo kolageno sintezė Sienelės plonėjimas Skilvelio dilatacija Padidėjusi sienelės įtampa Lokalus AII atsipalaida- vimas genų aktyvacija kontraktilinių baltymų daugėjimas Mechaninis tempimas FIBROZĖ Vėlyva remodeliacija Ankstyva remodeliacija (<72 val.)

  8. RAAS AKTYVAVIMASIS SUMAŽĖJA MINUTINIS TŪRIS SUMAŽĖJA INKSTŲ PERFUZIJA PADIDĖJA RENINO PRODUKCIJA ANGIOTENZINAS I ANGIOTENZINAS II PADIDĖJA ALDOSTERONO SEKRECIJA VAZOKONSTIKCIJA G

  9. RAAS SISTEMA RENINAS ANGIOTENZINOGENAS ANG I AKFI AKF CHIMAZĖ ANGIOTENZINAS II AT 1 AT 2 AT 4 AT (1-7) ANTINKSČIAI ENDOTELINAS ALDOSTERONAS KITA INKSTAI ŠIRDIS

  10. ALDOSTERONO SINTEZĖ CHOLESTEROLIS 21-HIDROKSILAZĖ PREGNENOLONAS PROGESTERONAS 11-DEOKSIKORTIKOSTERONAS 11 β-HIDROKSILAZĖ KORTIZONAS ALDOSTERONO SINTETAZĖ 11-HIDROKSIKORTIKOSTERONAS ALDOSTERONO SINTETAZĖ ALDOSTERONAS

  11. ALDOSTERONO SEKRECIJOS STIMULIATORIAI ACTH ANGIOTENZINAS II K+ NOREPINEFRINAS ENDOTELINAS SEROTONINAS ↓ ALDOSTERONO PRODUKCIJA ANTINKSČIUOSE

  12. ALDOSTERONO RECEPTORIŲ VIETA INKSTAI ŠIRDIS SMEGENYS KRAUJAGYSLĖS

  13. Neatitinkantis poreikių Na+ ir H2O sulaikymas K+ ir Mg++ netekimas Katecholaminų išsiskyrimo skatinimas Aritmogeninis poveikis Moduliuoja parasimpatinės NS tonusą → hipervolemija, AKS↑ →skilveliniai ritmo sutrikimai →mažėja ŠSD variabilumas ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 1

  14. Miocitų nekrozė Miokardo fibrozė: MMT Tiesioginė fibroblastų stimuliacija Didina laisvųjų deguonies radikalų → remodeliavimasis →toksinis poveikis miokardui ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 2

  15. ALDOSTERONO SUKELTA MIOKARDO NEKROZĖ (tyrimai su žiurkėmis) 4 3 P<.0001 P<.0001 2 Miokardo nekrozės balai (0-4) 1 0 NaCI Aldosteronas 100mg/kg/d NaCI Aldosteronas NaCI Eplerenonas Rocha et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283:H1802-H1810.

  16. ALDOSTERONO SUKELTA MIOKARDO NEKROZĖ MIOKARDĄ SAUGANTIS EPLERENONO POVEIKIS Adapted from Rocha et al. Endocrinology. 2000;141:3871-3878.

  17. Atraminės kolageno struktūros suirimas MI ir ŠN atveju Aldosterono receptorių blokados įtaka PIIINP (prokolageno) koncentracijai

  18. Mažina aortos ir stambiųjų kraujagyslių kompliansą Mikrovaskulinis uždegimas, kolageno produkcija Slopina NO išsiskyrimą endotelyje Didina trombocitų agregaciją →blogėja KS funkcija, mažėja baroreceptorių aktyvumas, mažėja k/v sistemos autonominė reguliacija →kraujagyslių fibrozė →endotelio disfunkcija →trombozės ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 3

  19. ALDOSTERONO KONCENTRACIJOS RYŠYS SU STAMBIŲJŲ ARTERIJŲ KOMPLIANSU Duprez DA et al. Eur Heart J 1998

  20. ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS • HIPERTENZIJA • IŠEMIJA • ARITMIJA • ŠN • INSULTAS • INKSTŲ FUNKCIJOS SUTRIKIMAS

  21. ILGALAIKIS GYDYMAS AKFI IR ARB SUSIJĘS SU ALDOSTERONO KONCENTRACIJOS PADIDĖJIMU(“Aldosterone escape” fenomenas) MECHANIZMAI • Angiotenzino II produkcija nepriklausančiu nuo AKF keliu. • Angiotenzino II produkcija nepilnai slopinama AKFI. • Nuo angiotenzino II nepriklausančiu keliu pasigaminęs aldosteronas.

  22. Plazmos renino, angiotenzino II ir aldosterono koncentracijos pokyčiai kaptopriliu gydant sergančiuosius ŠN gydyti placebo Reninas Angiotenzinas II Aldosteronas Cleland JG et al. Br Heart J 1984.

  23. RESOLVD (Randomised evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)

  24. ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKADOS EFEKTAS • ↓endotelio disfunkciją • ↓kolageno produkciją • ↓miocitų nekrozę • ↓uždegiminio faktoriaus atpalaidavimą • saugo nuo staigios mirties • teigiamas hemodinaminis efektas dėl AKS↓

  25. ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKADOS EFEKTAS KORTIZOLIS ALDOSTERONAS ALDOSTERONO BLOKADA MINERALKORTIKOIDŲ RECEPTORIAI INKSTAI KRAUJAG/MIOKARDAS HIPERTENZIJAŠNIŠEMIJA STAIGI MIRTIS

  26. KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS • CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study): Padidėjusi aldosterono koncentracija susijusi su didesniu mirštamumu (55% lyginant su 32%, p<0,01)

  27. KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS • RALES (Randomised Aldactone Evaluation Study) 1663 ligoniai, kurių KSIF < 35 %, NYHA IV FK Spironolaktonas/placebo + standartinis ŠN gydymas Staigios mirties ir mirties nuo progresuojančio ŠN SRS 30 %, pagerėjo ligonių funkcinė būklė, nors AKS ir diurezė nekito Išgyvenamumo kreivės ėmė skirtis po 3mėn. gydymo Trūkumas: tik 10% ligonių skirti BB

  28. RALES KLINIKINIS TYRIMAS

  29. RALES KLINIKINIS TYRIMAS: PAŠALINIAI REIŠKINIAI HIPERKALEMIJA > 6 mmol/l GINEKOMASTIJA

  30. KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS • EPHESUS – Eplerenone Post-Acute MI Heart Failure Efficacy and Survival Study Eplerenonas skirtas ligoniams po ŪMI, kurių KSIF<40%, yra ŠN ar CD. Dalyvavo 6642 ligoniai, truko 2 metus. SRS: Visų rūšių mirštamumas 15% Hospitalizacijos dėl ŠN 23 % Visų k/v hospitalizacijų 15 %

  31. EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS K/V MIRŠTAMUMAS AR HOSPITALIZACIJA BENDRAS MIRŠTAMUMAS K/V MIRŠTAMUMAS STAIGI MIRTIS Pitt, B. et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:425-431 .

  32. EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS (Bendro mirštamumo santykinė rizika) Pitt, B. et al. J Am Coll Cardiol 2005

  33. EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS Hiperkalemija Pašaliniai reiškiniai

  34. KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS • 4E I. 200mg eplerenono II. 40mg enalaprilio III. 10mg enalaprilio+200mg eplerenono Dalyvavo 202 ligoniai, sergantys PAH su KSH Truko 9 mėn. MR: KS masė sumažėjo gydant E+E

  35. APIBENDRINIMAS • ALDOSTERONAS GLAUDŽIAI SUSIJĘS SU ŠIRDIES NEPAKANKAMUMO • VYSTYMOSI PATOGENEZE IR YRA NEPRIKLAUSOMAS KS REMODELIAVI- • MOSI MEDIATORIUS. • 2. ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKAVIMAS SVARBUS STABDANT • KS REMODELIAVIMĄSI

More Related