Differenziazione sessuale, pubertà, iperandrogenismi e sindrome dell’ovaio policistico

1. Differenziazione sessuale, pubertà, iperandrogenismi e sindrome dell’ovaio policistico Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova

2. I cromosomi sessuali possiedono i geni che regolano lo sviluppo degli organi sessuali interni ed esterni e determinano il fenotipo maschile o femminile Determinazione del sesso

3. SESSO GENETICO • ♂ Maschio XY ♀Femmina XX • Y contiene i geni SRY (Sex-determining Region Y)

4. DIFFERENZIAZIONE SESSUALE Lo sviluppo dell’embrione in senso maschile o femminile dipende dalla presenza o dall’assenza del “fattore di determinazione testicolare” (TDF) una proteina zinc-finger prodotta dal gene SRY Il differenziamento sessuale inizia nell’embrione alla VII settimana di sviluppo • Dotti di Wolff (maschio)- Dotti di Müller (femmina) Stadio bipotenziale alla VI settimana

5. DIFFERENZIAZIONE SESSUALE I cromosomi sessuali inducono il differenziamento delle gonadi mediante il gene SRYche si trova sul cromosoma Y La proteina TDF fa proliferare la midollare della gonade testicolo altrimenti prolifera corteccia della gonade ovaia Gonadi maschili producono molti ormoni androgeni, ovaie producono pochi ormoni androgeni : • se le cellule ricevono ormoni androgeni si sviluppano caratteri ♂ • altrimenti si sviluppano caratteri ♀

6. Nel ♂ per azione del MRH (Fattore di regressione dei dotti di Müller), prodotto dalle cellule del Sertoli, il dotto di Müller va incontro a completa regressione e permane il dotto di Wolff Nella ♀ in assenza dell’MRH dal dotto di Müller si svilupperanno i genitali interni femminili e in assenza di testosterone il dotto di Wolff andrà in regressione

7. DIFFERENZIAZIONE SESSUALE ♂ Le gonadi producono ormoni, a seconda dello schema di produzione: Testosterone Genitali interni maschili + Diidrotestosterone (DHT) Genitali esterni maschili + Fattore di regress. dei dotti di Müller (MRH) Regr. genit.interni femminili oppure No testosterone No genitali interni maschili + No diidrotestosterone (DHT) Genitali esterni femminili + No fattore di regressione dei dotti di Müller Genitali interni femminili ♀

8. SVILUPPO DELLE GONADI Stadio bipotenziale: Alla VI settimana gli organi riproduttivi hanno la potenzialità di svilupparsi in strutture maschili o femminili L’assenza di MRH permette alla gonade di trasformarsi nelle strutture femminili. Il dotto di Wolff degenera Il gene SRY (proteina TDF) indirizza la gonade a trasformarsi nei testicoli che producono testesterone e MRH che provoca la degenerazione del dotto di Müller

9. ♂ ♀

12. ANOMALIE DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE 3 categorie principali: • Anomalie della differenziazione gonadica • Pseudoermafroditismi maschili • Pseudoermafroditismi femminili • Altre alterazioni minori: nel ♂: ipospadia, ambiguità genitali nella ♀: Sdr Rokitansky-Kuster-Haüser, anomalie ostruttive mülleriane segmentarie

13. STATI INTERSESSUALI Individui dotati di genitali esterni con caratteristiche inappropriate o ambigue per l’uno o per l’altro sesso: • Pseudoermafroditismi maschili • Pseudoermafroditismi femminili • Ermafroditismi veri

14. DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE GONADICA Individui con anomalie del corredo cromosomico sessuale o con alterazioni geniche causa di gravi disturbi della differenziazione gonadica: • Sdr Klinefelter o disgenesia dei tubuli seminiferi: Genotipo 47 XXY • Sdr di Turner completa e sue varianti: Genotipo X0 • Sdr di Swyer o disgenesia gonadica: Genotipo 46 XY • Ermafroditismo vero: Presenza di tessuto sia ovarico che testicolare nello stesso individuo nella stessa gonade o in gonadi diverse

15. ERMAFRODITISMO VERO Generato da diverse possibili condizioni diverse: • Mosaicismo dei cromosomi sessuali • Chimerismo (presenza nello stesso individuo di più linee cellulari con diversa origine genetica: es. ovocita binucleato con 2 spermatozoi diversi) • Traslocazione (o scambio di materiale genico tra un cromosoma Y e un autosoma o un cromosoma X) • Gene autosomico mutante

16. PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE Individuo con gonadi di tipo maschile ma con dotti genitali e genitali esterni incompletamente mascolinizzati o dotati in vario grado di caratteristiche fenotipiche femminili. Possibili cause • Mancata risposta all’HCG e all’LH con ipoplasia delle cellule del Leydig • Difetto specifico e familiare della biosintesi del Testosterone • Insensibilità familiare periferica agli androgeni • Difetti del metabolismo intracellulare del Testosterone • Deficit della sintesi del fattore di regressione dei dotti di Müller o della risposta a tale fattore • Aberrazione dell’organogenesi testicolare

17. PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILE Individuo con cariotipo femminile, ovaie di normale aspetto e sviluppo e con genitali esterni e caratteri sessuali secondari più o meno estesamente mascolinizzati. Per lo più legati ad un eccesso di androgeni durante la vita fetale Possibili cause • Assunzione materna di progestinici 19-norderivati del testosterone • Sdr adrenogenitale • Deficit di 11β-idrossilasi • Deficit di 3β-idrossilasi

18. Periodo dell’età evolutiva caratterizzato da: complesse mutazioni somatiche e psicologiche che portano progressivamente l’individuo al completamento della crescita staturo-ponderale e al raggiungimento della piena maturità sessuale e delle capacità riproduttive PUBERTA’

19. PUBERTA’ Il ‘primum movens’: riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con la ripresa della secrezione pulsatile del GnRH (ipotalamico) in seguito all’allentamento dell’azione del gonadostato Aumentata secrezione di gonadotropine(FSH e LH) dall’ipofisi (in particolare aumento di ampiezza e frequenza dei picchi di LH rispetto a FSH) Stimolazione delle gonadi.

20. GONADOSTATO Regione del SNC deputata al controllo inibente della secrezione del GnRH Attivo fino alla pubertà Ipersensibile agli estrogeni Blocca i neuroni deputati alla secrezione di GnRH laddove il resto dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade è perfettamente in grado di funzionare

22. PUBERTA’ Maturazione caratteri sessuali primari (gonadi) Maturazione caratteri sessuali secondari(peli pubici e ascellari, seno e genitali esterni) Growth spurt(scatto della crescita)

23. PUBERTA’ Il momento di inizio e conclusione sono sotto controllo genetico e variano in gruppi etnici diversi (es. afroamericani pubertà più precoce rispetto ai coetanei caucasici) stato nutrizionale e condizioni socio-economiche sembrano essere la causa di progressivo anticipo degli ultimi (2-3 mesi ogni decade!!) Dimagrimento improvviso = amenorrea Sovrappeso del 30% accelera inizio sviluppo

24. Marshall e Tanner negli anni ’70 hanno descritto i cambiamenti della pubertà in base a una scala di valutazione tuttora universalmente utilizzata: ♂ genitali (necessaria misurazione testicoli con orchidometro : passaggio da 3 a 4 ml segna avvio maturazione puberale) e peluria pubica* ♀ seno (necessaria valutazione attenta della reale componente ghiandolare mammaria) e peluria pubica* *(valutare come significativi i ‘peli terminali’ scuri, lunghi arricciati)

25. INIZIO DELLA PUBERTÀ 8-13 anni nelle femmine 9-14 anni nei maschi

26. PUBERTA’ Adrenarca: iniziale produzione di androgeni da parte del surrene (circa 2 anni prima dell’avvio della crescita staturale) Allentamento del gonadostato Gonadarca: attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade Telarca: sviluppo della ghiandola mammaria Pubarca: comparsa dei peli pubici Menarca: primo flusso mestruale (in media tra 10 e 16 anni)

28. Sviluppo puberale ♀ Sviluppo puberale ♂

31. PUBERTA’ PRECOCE Comparsa di due caratteri sessuali secondari aduna età inferiore a -2 DS rispetto alla media dellapopolazione e con avanzamento significativo della maturazione scheletrica: < 8 ANNI NELLE ♀ < 9 ANNI NEI ♂

32. PRECOCITA’ PUBERALE Pubertà precoce veraPseudopubertà precocePubarca prematuro isolatoTelarca prematuro isolato

33. PUBERTA’ PRECOCE Si definisce ‘vera’ o ‘centrale’ o ‘GnRH dipendente’ quando lo sviluppo puberale consegue ad una prematura attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Va differenziata dalla “pseudopubertà precoce”: eccessiva produzione periferica di steroidi sessuali (estrogeni/androgeni) non conseguente ad aumento di GnRH che porta quindi a comparsa di caratteri sessuali secondari ma non a maturazione gonadica

34. PUBERTA’ PRECOCE La valutazione clinica deve essere volta a cogliere le modificazioni cliniche, auxologiche, ormonali tipiche della pubertà ‘fisiologica’ LH, FSH, 17-beta- estradiolo basali GnRH test Eco pelvi: valutazione morfologia ovaio (cisti?), utero (rapporto corpo/collo) RMN regione ipotalamo-ipofisaria (lesioni espansive?cisti?)

35. PUBERTA’ PRECOCE Test da stimolo con GnRH: somministrazione di 100 mcg ev di GnRH e prelievi seriati (0’-30’-60’) per LH e FSH Per valutare se l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è attivato o no. -Pubertà precoce: picco LH/FSH>1 e LH >8mU/ml -Pseudopubertà precoce: risposta piatta a GnRH

36. PUBERTA’ PRECOCE VERA Dal punto di vista eziologico ci sono due forme: idiopatica (quando non sono identificabili fattori causali) e secondaria a lesioni organiche Le forme idiopatiche sono significativamente più frequenti soprattutto nel sesso femminile e nelle fasce di età più avanzate (meno lontane dall’età ‘fisiologica’) Fattori dirischio di forme secondarie: sesso maschile ed esordio puberale molto precoce

38. PUBERTA’ PRECOCE: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO • Esordio molto precoce pubertà • Ritardo mentale o problemi psicologici legati alla precoce attivazione puberale • Tendenza a progressione molto rapida caratteri sessuali ed età ossea • Prognosi staturale particolarmente severa in relazione al target genetico familiare

39. PUBERTA’ PRECOCE: TRATTAMENTO • Il trattamento è rappresentato da analoghi del gNRH che determina down-regulation e quindi ridotta secrezione LH e FSH legandosi ai recettori ipofisari per LHRH • Dopo un’iniziale e fugace stimolazione del rilascio di gonadotropine, queste vengono stabilmente soppresse

40. PSEUDOPUBERTA’ PRECOCE E’ indipendente dalle Gonadotropine-: caratterizzata da elevati valori di steroidi sessuali (prodotti da ovaio/testicolo o surrene) e valori molto bassi di Gonadotropine (inibite) Può essere ad evoluzione sia iso che eterosessuale a seconda dello steroide sessuale prodotto in eccesso e/o che si tratti di un soggetto femmina o maschio

41. Cause di pseudopubertà precoce • Sindrome aderno-genitale • Tumori secernenti: β-HCG (Germinomi, corionepiteliomi, epatoblastomi, teratomi, seminomi) Testosterone (T. a cell Leydig) Deidroepiandrosterone o altri androgeni (Surrene o ovaio) • Sindrome Mc Cune Albright: displasia fibrosa poliostotica, macchie cutanee caffè-latte a margini irregolari, pseudopubertà precoce

42. Pubarca prematuro isolato Comparsa di peluria pubica prima degli 8anni nella femmina e dei 9 anni nel maschio, in assenza di altri segni di sviluppo puberale Più frequente nelle femmine Nella > parte dei casicondizione benigna dovuta elevazione prematura degli steroidi surrenalici che generalmente precede di poco lo sviluppo puberale !!può essere il primo segno di tumore surrenalico, gonadico o pubertà precoce vera

43. Telarca prematuro isolato Sviluppo mono/bilaterale della ghiandola mammaria nella femmina prima degli 8 anni, in assenza di altri segni di sviluppo puberale Possibile: • Pubertà precoce centrale • Assunzione di estrogeni • Sindrome Mc Cune Albright • Cisti ovariche/neoplasie secernenti B-HCG

44. PUBERTA’ RITARDATA Mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari e dello scatto staturale all’età di 14 anni In senso stretto quando si fa diagnosi di deficit gonadotropo transitorio e reversibile cioè quando vi è un ritardo nella maturazione del sistema ipotalamo-ipofisi Cause: Genetica (familiarità) Patologie croniche gravi Malassorbimento Menarca ritardato: comparsa del primo flusso mestruale tra 16 e 18 anni

45. IPERANDROGENISMI FEMMINILI Iperincrezione di androgeni nella donna Manifestazioni cliniche: • Acne (principalmente al volto) • Ipertricosi (eccessivo sviluppo dell’apparato pilifero nelle zone di distribuzione tipiche del sesso femminile) • Irsutismo (eccessivo sviluppo dell’apparato pilifero in zone di distribuzione tipiche del sesso maschile) • Alterazioni mestruali/amenorrea • Sterilità • Virilizzazione • Ipertrofia del clitoride • Calvizie androide Più frequenti • Abbassamento del tono della voce • Ipertrofia delle masse muscolari • Ipotrofia mammaria • Influsso psicologico

46. ANDROGENI FEMMINILI Nella donna i principali androgeni presenti nel plasma sono: TESTOSTERONE • Il più attivo, in condizioni fisiologiche concentrazione di 0.2-0.8 ng/ml) • Produzione: 25% ovaio, 25% surrene, 50% conversione perif. Androstenedione • 80% legato a SHBG, 19% all’Albumina, 1% libero ANDROSTENEDIONE • Produzione: 50% ovaio, 50 % surrene DEIDROEPIANDROSTERONE (DEA) • Produzione: 10% ovaio, 90 % surrene DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DEAS) • Produzione: 100 % surrene

47. IPERANDROGENISMI FEMMINILI Cause Ovariche: • Sindrome dell’ovaio policistico e anovularietà croniche • Tumori androgeno secernenti: T. a cell. di Sertoli-Leydig, T. a cell. dell’ilo, T. a cell. lipidiche (o ipernefroide), Ginandroblastoma (o T. misto dello stroma gonadico) • Patologie non tumorali: Iperplasia dello stroma, Iperplasia delle cell. ilari, Luteoma della gravidanza Surrenaliche: • Sindrome adreno-genitale o iperplasia surrenalica congenita(Deficit della 21-idrossilasi) • Sindrome e malattia di Cushing • Tumori virilizzanti del surrene Periferiche (irsutismo idiopatico) (non aumento dei livelli circolanti di testosterone): • Iperfunzione locale della 5α-reduttasi Deficit della proteina vettrice (SHBG): • Ridotta sintesi epatica nell’ipotiroidismo e acromegalia • Aumentato metabolismo nell’ipertiroidismo • Deficit congenito, epatopatie degenerative, iperprolattinemia Irsutismo iatrogeno

48. SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE La produzione di ormoni steroidei da parte del surrene avviene a carico della corticale del surrene

49. SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE Cortisolo Principale ormone della famiglia dei glucocorticoidi Aldosterone Principale ormone della famiglia dei mineralcorticoidi Agisce sul rene, dove regola l’assorbimento di sodio e l’escrezione di potassio, contribuendo così a regolare la quantità di sali presenti nell’organismo.

50. SINDROME ADRENO-GENITALE Malattia ereditaria che colpisce entrambi i sessi Causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che riguarda la sintesi surrenalica di cortisolo e aldosterone Nella forma più comune (circa il 95% dei casi) l’alterazione genetica consiste nel deficit dell’enzima 21-idrossilasi