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Dottoranda: Marcuzzi Annalisa

XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia. EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD). Dottoranda: Marcuzzi Annalisa. Tutore: dott. Tommasini Alberto.

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Presentation Transcript

  1. XXII CICLOCorso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi Annalisa Tutore: dott. Tommasini Alberto Relazione I anno

  2. Difetto di mevalonato chinasi(HIDS/MA)

  3. Che cosa causa l’infiammazione nella HIDS/MA? • MVK deficienza ??? • Infiammazione

  4. Possibili cause dei sintomi associati al difetto genetico (MVK): • Accumulo prodotti a monte dell’MVK • Carenza dei prodotti a valle di MVK

  5. Modello in vivo SCOPO DEL LAVORO Comprendere la patogenesi molecolare della sindrome autoinfiammatoria associata a difetti della mevalonato chinasi

  6. Modello murinoObiettivi • Set-up modello infiammazione sistemica: I stimolo: aminobifosfonati (N-BP) II stimolo: LPS/MDP • Verificare efficacia su tale modello dell’azione degli isoprenoidi naturali: • GOH • GGOH • FOH

  7. MEVALONATE PATHWAY MKD Mouse model Geraniol (GOH) Farnesol (FOH) Geranylgeraniol (GGOH) X X

  8. Infiammazione: parametri analizzati nel modello murino • SAA (Siero Amiloide A); • PEC (Cellule essudato peritoneale); • IL-1β (Interleuchina 1 beta).

  9. N N N - - - BP BP BP LPS/MDP LPS/MDP LPS/MDP 0 0 0 1 1 1 2 2 2 3 3 3 day day day SAA SAA SAA • • • PEC PEC PEC • • • IL IL IL - - - 1 1 1 • • • N N N - - - BP BP BP LPS/MDP LPS/MDP LPS/MDP 0 0 0 1 1 1 2 2 2 3 3 3 day day day GOH GOH GOH GGOH GGOH GGOH FOH FOH FOH SAA SAA SAA • • • PEC PEC PEC • • • IL IL IL - - - 1 1 1 • • •

  10. RISULTATI

  11. SAA (µg/ml) PEC (x104cell) IL-1β (pg/ml) Modello infiammazione sistemica

  12. GOH Untreated + GOH Untreated + GOH SAA (µg/ml) PEC (x104cell) IL-1β (pg/ml)

  13. EFFETTO GGOH SAA (µg/ml) Untreated GGOH PEC (x104cell) IL-1β (pg/ml)

  14. SAA (µg/ml) PEC (x104cell) IL-1β (pg/ml) EFFETTO FOH Untreated FOH

  15. CONCLUSIONI • Il modello riproduce la malattia: diminuita soglia infiammatoria legata ad un difetto nel metabolismo dell’acido mevalonico • Si possono misurare i parametri ed ottenere la inducibilità delle crisi • L’efficacia degli isoprenoidi esogeni è strettamente legata al timing della loro somministrazione

  16. Prospettive Future • Studio in parallelo in vivo/vitro su effetto statine (azione pro o anti- infiammatoria?!) • Ipotesi doppio blocco della via metabolica del colesterolo; • Valutare altri composti a valle del blocco per eventuale capacità anti-infiammatoria (dolicolo, ubichinone).

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