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Simplifier Alléger Interrompre

Simplifier Alléger Interrompre. Pr Christine KATLAMA Hôpital Pitié Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie – Paris VI Unité INSERM 204 SFLS Tours Octobre 2004. Les Années 2000s : une nouvelle ère pour la thérapeutique antirétrovirale.

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  1. SimplifierAllégerInterrompre Pr Christine KATLAMA Hôpital Pitié Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie – Paris VI Unité INSERM 204 SFLS Tours Octobre 2004

  2. Les Années 2000s : une nouvelle ère pour la thérapeutique antirétrovirale • Puissance des traitements non seulement sur le virus mais aussi sur les métabolismes cellulaires de l’organisme • Espérance de vie décuplée • Pas d’éradication virale • Peu d’espoir d’une solution vaccinale à court terme Nécessité de s’organiser dans la durée pour maximiser l’efficacité et minimiser la toxicité

  3. Les points clés du choix d’un traitement ARV Efficacité > 3 log sur virus sauvage Simplicité Résistance Barrière génétique élevée Régime " indulgent " Tolérance

  4. Modifier un traitement chez les patients en succès immunovirologique 3 situations • intolérance/toxicité • simplification • Traitement /prévention des complications métaboliques

  5. Modifier /Simplifier Objectifs • Améliorer qualité de vie / adhérence • Améliorer la tolérance • Prévenir / traiter les complications métaboliques

  6. Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique • Gestion et prévention des principaux effets indésirables: •  Il est recommandé de changer de traitement chaque fois que l’effet indésirable est considéré comme sévère ou pouvant à terme entraîner une gêne significative pour le patient ou une mauvaise observance •  Mais certains effets indésirables ne nécessitent pas obligatoirement l’arrêt du produit présumé responsable • ( on peut proposer par exemple une réduction de posologie, un traitement symptomatique ou une prise en charge spécifique devant une lipo-atrophie, une lipohypertrophie, un diabète, ou une dyslipidémie) Rapport experts JFD 2004

  7. Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique • Simplification thérapeutique: •  Cette simplification thérapeutique consiste à substituer tout ou partie du régime antirétroviral du patient. Plusieurs simplifications thérapeutiques ont été proposées: • Prise unique quotidienne • Traitement compact associant 2 ou 3 molécules dans un seul comprimé • Diminution du nombre total de comprimés quotidiens pour certains IP, lorsqu’ils sont associés au ritonavir à faible dose •  les objectifs de cette simplification sont : d ’améliorer la vie du patient au quotidien, de favoriser l’observance, d ’épargner la classe thérapeutique substituée, de maintenir une efficacité immunovirologique Rapport experts JFD 2004

  8. Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique • Prévention des complications: •  Un des autres objectifs de modifications de traitement est de réduire les complications à long terme, notamment cardiovasculaires, dont le risque est probablement en partie lié à la survenue d ’anomalies glucido-lipidiques • Quand le traitement initial comprend 2 IN + 1 IP ou 2 IN + 1 INN, si celui-ci est bien toléré et virologiquement efficace, il doit être maintenu pendant au moins 1 an avant d ’envisager un changement. Il est alors possible de modifier le traitement dans une logique de simplification et/ou de limitation des effets secondaires à moyen terme Mais il esttout d ’abord recommandé: de ne pas modifier le traitement antirétroviral des patients en succès immunovirologique, sans raison dûment validée et après avoir pris en compte tout le passé thérapeutique du patient Rapport experts JFD 2004

  9. Etudes de Switch - Switch de2NRTIs + PI(s)à: • 2 NRTIs + NNRTI • 3 NRTIs - Switch de2 NRTIs + NNRTIà 3 NRTIs • Switch d’un NRTIà un autre NRTI • Switch d’un IP lourd à un IP light

  10. Proportion d’echecs dans les études de switch comparatives 2NRTI/PI 2NRTI/PI 2NRTI/PI Ruiz L et al. JAIDS 2001; 27: 229-236 Barriero P et al. AIDS 2000; 14: 807-812. Negredo E et al. CID 2002;34:504-10 Becker et al. 8th CROI. 2000. K Katlama et al. ECCMID, 2001 Martinez et al. IX IAC. Opravil M et al. J Infect Dis 2002;185:1251-60. Clumeck N et al. AIDS 2001; 15: 1517-1526. Katlama C et al. 8th CROI 2001

  11. The NEFA (NVP/EFV/ABC) Study Prior mono or dual therapy : NVP :50 % EFV : 58 % ABC 46 % 12 month study ABC + 2 NRTIs (n=149) • PI + 2NRTIs (n= 460) • Plasma HIV-1 RNA • <200 c/mL  6 months • No prior treatment with NNRTIs or ABC EFV + 2 NRTIs (n=156) Randomise NVP + 2 NRTIs (n=155) Randomized, multicentre, (15 sites) 3-arm, parallel, open-label study Martinez E et al. 9th CROI, 2002. Abstr. LB-17 Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

  12. NEFA Study Results Proportion ofnon-failing patients (intention-to-treat) P = Not Significant at Any Timepoint Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

  13. NEFA Study ResultsVirological failure (VF) by previous therapy (n) 14/16 (88%) of those with virological failure on 2 NRTIs + ABC had received prior sub-optimal NRTI therapy Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

  14. Swiss Simplified Maintenance StudyStudy Design Initial mono/dual NRTI (46%) Continue HIV-1 RNA undetectable  6 months induced by PI-containing HAART PI-containing HAART Randomise • At screening: • negative for 215 ZDVresistance mutation(PBMC DNA) • <50 HIV-1 RNA copies/ml Switch to ABC + COM (Trizivir >Mar 2000) Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60

  15. Swiss Simplified Maintenance Study • à 84 sem 15 % 20 % 6 % 7 % P = 0,081 p = 0,21 JID 2002

  16. Pre-treatment with non-HAART (Prior ZDV mono/dual therapy) predicts virologic failure Failure rate ContinuedSimplified Prior ZDV mono/dual 4/38 (10.5% ) 9/31(29.0%) No prior ZDV mono/dual 1/41 (2.4%) 4/53 (7.5%) Exposure to ZDV without HAART as predictor of failure Simplified arm: OR 5.01 (CI 1.21 - 24; P = 0.013*) Continuation arm: OR 5.00 (CI 0.46 - 252; P = 0.18*) All patients: OR 4.13 (CI 1.28 - 15.5; P = 0.01*) Previous mono- or dual zidovudine therapy was a predictor for virologic failure in the SMT group: 9/31 patients with, vs 4/53 without prior ZDV use (P=0.013) Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60 * Fischer's exact test

  17. Simplifier … mais dans des associations validées

  18. Modifier une Thérapeutique : Prudence.. • Mr P…. HIV + • Traitement ARV depuis 1995 • Sous : AZT+3TC+  CBV/EFV mini-lipodystrophie, troubles sommeil changement de traitement : - AZT  Ténofovir - EFV  DDI • Evolution de la charge virale : - Depuis 5 ans : < 200 cp/ml- M1 : < 200 cp/ml- M3 :33 000 cp/ml  Mutations K65R, 41, 184, 215, 103, concentrations OK- M4 :36 000 cp/ml

  19. Toutes les trinukes ne sont pas efficaces ESS30009 Open-label, randomized, multicenter trial 48 weeks Entry criteria •  18 years old • ART-naïve (14 days ART) • VL  5,000 copies/mL • No CD4+ restrictions EFV 600mg QD + ABC/3TC FDC QD n=180 planned Randomize* Screening TDF 300mg QD + ABC/3TC FDC QD n=180 planned Primary endpoint • Proportion with HIV-1 RNA <50 c/mL at week 48 *Randomization (1:1) stratified by HIV-1 RNA <100K or 100K c/mL modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

  20. ESS-30009: Proportion of subjects <50 c/mL For subjects with at least 8 weeks HIV-1 RNA data (observed analysis) 95% 29% 2 N =EFV arm 92 87 89 91 62 20TDF arm 102 99 100 101 62 17 modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

  21. ESS30009: Week 12 NRTI Genotypic Mutations For subjects with virologic non-response to TDF + ABC/3TC (n=36*) NRTI resistance-associated mutations Other treatment emergent NRTI mutations present: V118I (n=3), Y115F (n=3). *Genotype unavailable for 14 subjects (11 without week 12 sample, 3 1000 c/mL) modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

  22. ARV-naïve, VL >10K c/mL no K65R, M184V, L74V, or >3 TAMs at entry Study terminated early due to poor outcome High rate of genotypic resistance: 20/24 pts with M184V/I (2 seen at Wk 4) 10/24 pts with K65R; 7/10 with K65K/R mixture suggestive of evolving resistance Toutes les “trinukes” ne sont pas efficacesDDI + 3TC + TDF QD Pilot study Week VL (log10 c/mL) 4 – 0.75 12 – 0.61 24 or EOT –0.49 Jemsek J, et al. 11th CROI, San Francisco, February 2004, #51

  23. Increased selection of K65R and M184V M184V M184V K65R ddI Abacavir Tenofovir

  24. Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour • Demi vie longue nécessaire • PK solide+++ : attention à ne pas prendre de risque si concentration à 24 H limite • Si IP : privilégier IP boostée • Attention si souches mutées préexistantes • Barrière elevée de sélection de résistance • Risque de toxicité immédiate plus élevée( lopi)

  25. Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour Nucleoside Analogues Protease Inhibitors NNRTI‘s Fusion inhibitors 3TC ABC ddI TDF FTC Lamivudine Abacavir Didanosine Tenofovir Emtricitabine EFV NVP Efavirenz Nevirapine INV LPV/r AZV 908 Invirase Lopinavir/r Atazanavir Fosamprenavir

  26. TDF ddI ABC EFV ATV ATV/RTV FPV/RTV Options thérapeutiques pour une prise uni-quotidienne 3TC FTC + +

  27. Améliorer la qualité de vie / adhérence • Réduire le nombre de gélules • Simplifier la prise - évolution du DDI - Fosamprénavir  Telzir - boosting IDV par ritonavir  plus de contraintes diétetiques • Redécouvrir les IPs: Atazanavir,Fos APV

  28. Modifier le traitement pour complications

  29. Origine multifactorielle de la lipoatrophie, de l’hypertrophie viscérale et des troubles métaboliques Age

  30. 33 1.29 kg (36%) (mean change; kg) 35 13 0.55 kg (15%) 42 15 25 22 0.16 kg (4%) 19 19 Etude MITOXA. Carr et col. JAMA 2002; 288 : 207-215 • Evaluation de l’impact de l’arrêt des analogues de la thymidine (AZT/D4T) sur le tissu adipeux périphérique. • Etude randomisée, ouverte sur 24 semaines. • N=111 patients lipoatrophiques (D4T/AZT n=57pts, abacavir n=54 pts) • Evaluation du tissu adipeux sur Dexa scan • A S 24, Augmentation significative de la masse grasse périphérique dans le groupe Abacavir comparé au groupe D4T/AZT (0,39 vs 0,08 kg) (p < 0,01)

  31. Modification du traitement antirétroviral M.John et col. Abstract 700 T, Seattle CROI 2002 Etude randomisée sur 48 semaines (n=39 patients) AZT/3TC ou DDI + PI AZT/3TC/ABACAVIR D4T/3TC ou DDI+ IP AZT/3TC/ABACAVIR Critère de jugement : évolution de la masse adipeuse évaluée sur un Dexa scan à 24 et 48 semaines Dans le groupeAZT/3TC/ Abacavir (n=22), gain significatif de la graisse sous cutanée périphérique (p< 0,03) entre J0 et S48etcomparé au groupe contrôle. Cette différence était plus marquée aux bras qu’aux jambes. Dans le groupe contrôle (n=17), une diminution de 0,011 kg/mois de la graisse sous cutanée périphérique des membres inférieurs était observée. N=17 N=22

  32. Poursuite du même traitement antirétroviral 2 INRT + IP 2 INRT + INNRT 3 INRT 2 INRT Arrêt des analogues nucléosidiques INNRT + IP Nonuke ANRS 108Etude randomisée, prospective, sans insuLipoatrophieTraitement antirétroviral comportant au moins deux INRTCV < 400 copies/ml Evaluation scannographique à J0, S24, S48 et S96 100 patients inclus Inclusions : février 2002 – avril 2003

  33. Interrompre les traitements Les objectifs initiaux En situation de succès • Améliorer qualité de vie • Réduire toxicité • Stimuler la réponse immunitaire anti VIH (CD4/CD8) En situation d’échec • Diminuer le poids de la résistance virale en diminuant la pression de sélection médicamenteuse

  34. Interrompre : Améliorer la qualité de vie Réduire la toxicité • Certes+++ • Risque anxiété générée par absence de traitement • Augmentation de la charge virale niveau préthérapeutique   CD4 parallèlement à  CV • Risque de contamination sexuelle accrue (rupture préservatif…)

  35. Interrompre pour améliorer la toxicité métabolique et la lipodystrophie ?

  36. Interrompre : Améliorer la toxicité métabolique et la lipodystrophie ? • Retour des paramètres lipido-glucidiques aux valeurs préthérapeutiques • Pas de démontration d’une amélioration franche d’un syndrome lipodystrophique • Essai LIPOSTOP (ANRS) : - évaluation des modifications tissulaires du tissu adipeux chez les patients en IT - en cours

  37. Interrompre le traitement à visée autovaccinale ? • SSIT : ceux qui " répondent " au traitement intermittent sont ceux qui ont les réponses immunitaire anti VIH les moins élevées (B. Hirschel) • STIVAC : IT  réponse immunitaire qui s’effondre à la montée de la charge virale (G. Carcelain) • Retrogen : mêmes conclusions ( L.Ruiz ) Pas de bénéfice de l’IT pour stimuler la réponse immunitaire spécifique

  38. Here Lies The Autovaccination Hypothesis "Berlin" 1998-Geneva 2001 R.I.P. D’apres B.Hirschel 2001

  39. Interruption thérapeutique …… en 2004 chez des patients virologiquement contrôlés • L’interruption thérapeutique conduit toujours à un rebond de la charge virale (steady state préthérapeutique ? ) • Le bénéfice en terme d’immunité spécifique anti VIH est modéré et transitoire • Si tendance à une diminution des rebonds biologiques au cours du temps… chez une minorité • Diminution des CD4 proportionnelle au nadir de CD4 et à l’intensité de la charge virale Au total : • Les bénéficiaires de l’interruption thérapeutique LD sont essentiellement les pts traités très précocément (CD4 > 350/mm3) Mieux vivre ; amélioration de la lipodystrophie ?  Risque de transmission élevé Risque de diminuer un bénéfice immunologique

  40. En pratique, l’interruption d’un traitement antirétroviral • Est possible de façon " non dangereuse " chez les patients qui ont débuté un traitement antirétroviral avec des CD4 > 300/mm3Durée: plusieurs mois • Est toujours possible chez un patient en situation de " rupture " avec son traitement mieux vaut pas de traitement qu’un traitement mal pris • Suspension possible chez un patient présentant des symptômes potentiellement liés à une intolérance • ++++ à ne pas recommander en situation d’échec thérapeutique : la résistance virale conduit à un virus dont le fitness est altéré  moins délétère cliniquement

  41. Plusieurs essais d’interruption ou d’intermittence en cours en France • Intervac • Window

  42. Alléger un traitement antirétroviral

  43. Alléger un traitement antirétroviral • Réinventer le concept de HAART ≠ trithérapie - bithérapie : NNRTI + IP / 2 IP - monothérapie : IP • Objectifs : - garder une puissance ARV - limiter exposition de classes : - options ultérieures - minimiser la toxicité • Conditions indispensables : - si monothérapie : barrière génétique à la résistance élevée DONC IP boostée seulement • Plusieurs options possibles : - traitement " light " : - d’emblée - ou après phase classique HAART • Risque : développement de sous-espèces virales à bas bruit non contrôlées par les IP

  44. Nouvelles stratégies à evaluer Type de traitement • Sans nucléosides • Mono-bithérapie IP Administration du traitement • Stratégie induction-maintenance • Traitement intermittent-intervalle fixe • Traitement discontinu basé sur un nombre de CD4

  45.  Toxicité mitocondriale Stratégies thérapeutiques sans NRTI Nb gélules, altérationsmétaboliques ITT CV<400 CV<50 BIKS:LPV/r + EFV 93% 76% (Ferre, IAS 2003)(40% gde 3/4 AE) PIN: LPV/SQVsgc 85% 80% (Hellinger, IAS 2003) EASIER: IDV/r + EFV 72% 53% (Stek, IAS 2003)

  46. Treatment interruptions vs. Continuous therapy. The staccato study Failures* > 8 weeks follow-up (n=112) 2 of 37 (5%) Continuous therapy 433 patients (current) HIV RNA <50 c/mL CD4-guided therapy 0 of 39 (0%) Week on/week off therapy 19 of 36 (53%) *Failure defined as HIV RNA >500 c/mL (confirmed) during week on/week off and continuous (virologic failure for the CD4-guided arm was not defined) • Regimen failures included triple nucleosides, unboosted PIs, SQV/RTV and EFV (no data on LPV/r or NVP)1 • Other studies have shown different results2 1. Ananworanich J, et al. 2nd IAS, Paris 2003, #LB4; 2. Dybul M, et al. PNAS 2001;98:15161

  47. Treatment interruption in chronic infectionCD4/VL-guided interruption • 122 patients with CD4 >500 cells/mm3 and VL <80 c/mL • Randomized to continuous HAART or CD4/VL-guided interruptions • Re-initiation of HAART for: • CD4 <350 cells/mm3 • VL >100,000 c/mL • 43% remained off therapy in STI arm at Week 48 without OIs • 6 (10%) had acute retroviral syndrome with interruption Ruiz L, et al.10th CROI, Boston 2003, #65

  48. Indinavir/r Mono-Trial • 48 week pilot study • 12 patients with HIV-RNA < 50 (>3Mths) • 1 patient died of primary CNS Lymphoma (CD4 > 600, RNA<50) • 11 Patients reached week 48 • 3 patients with kidney stones (Tx cont.)

  49. Level of HIV-RNA Suppression 100% 80% RNA 200 - 400 cop/ml 60% RNA 100 - 200 cop/ml RNA 50 - 100 cop/ml Proportion of Patients (%) 40% RNA 25 - 50 cop/ml RNA < 25 cop/ml 20% 0% N= 12 12 12 11 11 12 12 12 12 11 11 11 11 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Study week IDV/r Mono: 48 week results Kahlert et al, AIDS, 2004

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