Čím budeme léčit za 10 let?

Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague & Charles University, 3rd MedicalFaculty, Prague

Serotonin CH2 HO CH2 NH2 N 5-hydroxytryptamin (Erspamerůventeramin) Page, 1948

Serotonin Cloninger TPQ DEPRESE PSYCHOZY ÚZKOST AGRESIVITA SPÁNEK PŘÍJEM POTRAVY SEXUÁLNÍ DYSFUNKCE DIURNÁLNÍ RYTMY

A B a,b D 1 E F A 2 B C 4 A 5HT 5 B 6 7 3 Serotoninové receptory

Behaviorální projevy vyřazení genů pro 5-HTR (zvířecí model) [1]Vzorkované, cylindrické, jasně viditelné šiky neuronů IV vrstvy somatosenzorické kůry u myší (terminály talamokortikální aferentace).

Neuronální okruhy nálady a jejich transmise Kognitivní aspekty jako paměť, beznaděj, bezmocnost, autoakuzace, suicidalita, chování / spánek, /chuť k jídlu, energie,  sex aj. Averzivní a „reward“ reakce anhedonie, úzkost, motivace Vegetatitvní „adrenalinová“ reakce (TK, puls, zornice) Glutamátergní GABA-ergní Dopaminergní Peptidergní Berton a Nestler 2006

Vývoj nemonoaminergních antidepresiv • Neví se, zda dosud používané animální modely mohou zachytit jiné než monoaminergní mechanismy antidepresivního účinku • RCT (efficacystudies) jsou extrémně drahé a riskantní (placebo odpověď) • To zvyšuje práh odvahy firem jít do neznáma • Firmy snižují riziko mícháním nového mechanismu se starým (serotoninovým) • Profit SSRI a SNRI byl tak vysoký, že demotivoval jít do rizika hledání nového • Ale: s končícími patenty opět stoupá motivace hledat něco nového Berton a Nestler 2006

Vývoj nemonoaminergních antidepresiv Neznáme geny pro depresi Nemáme dobrý model deprese: animální modely vycházejí ze stresu zdravých zvířat. Vztah mezi stresem a depresí však není triviální. Testovaná zvířata nemají ty správné genetické vlohy pro depresi!!! Není jasné odlišení deprese a úzkosti (ani v animálních modelech ani u lidí) Hledání nemonoaminergních antidepresiv je tedy založeno na monoaminergních modelech u zdravých jedinců!!! Berton a Nestler 2006

Animální modely deprese Pokusný spouštěč Etiologická validita Neurobehaviorální výsledek Konstrukční a predikční validita • Nezabírá spolehlivě na antidepresiva • Zabírá na akutní/ subchronické podání • Chronické podávání • Explorační testy • Open field, světlo-tma • Zvýšené „plus“ bludiště • Hyponeofagie • Akutní stresory • Nové prostředí • Imobilizace • Ponoření • Šok do pacek bez úniku • Sociální interakce • Dominance-submise • Značkovací chování • Vokalizace (distres) • Sociální přiblížení-vyhýbání • Časná manipulace • Separace od matky • Prenatální stres • Chronické stresory • CMS • Psychosociální stres (isolace aj.) • Navozené zoufalství • Plavací test • Zavěšení za ocas • Naučená bezmocnost • Léze • Olfaktorníbulbektomie • Testy založené na odměně • Pití sacharózy • Intrakraniální sebestimulace • Noveltyseeking • Operantní podmiňování • Sexuální chování • Deplece monoaminů • Reserpin • Trp- • Imunostimulace • Endotoxin • Zánětlivé cytokiny • Neuroendokrinní testy • DST • Indukce stimulancii • Amfetaminové stažení • MDMA (ecstasy) • Neurální ukazatele • Neurogeneze (dospělý hipokampus) • Objem hipokampu; [BDNF]

CRF systém u deprese • CRF1 • Bdělost • Úzkostné chování • Narušené sexuální chování • Narušený spánek • CRF2 • Pomalá adaptivní úprava •  chuť k jídlu • CRF1 • Aktivace HPA osy Centrální dráhy Periferní dráhy Kůra nadledvin LH= lat. hypotalamus LDT= laterodorsálnítegmentální jádro Berton a Nestler 2006

CRF systém u deprese • Overexprese či intracerebrální aplikace CRF deprese • CRF obsluhuje amygdalu, BNST a související okruhy • CRF1 a CRF2 • CRF1 antagonisti úzkost a strach u hlodavců • Animální modely ale ± • Hepatotoxicita a farmakokinetika • Zatím zklamání • CRF2 KO myši  úzkost • Ale:CRF2 antagonistideprese v naučené bezmocnosti a CMS • Naděje?

Vasopresin u deprese • Stres VPCRFACTH • VP se nachází v amygdale a BNST • V1a a V1b receptory • VP u deprese • SSRI  VP • V1b antagonisti deprese u hlodavců via amygdala • Ale: V1b KO myši normální reakce na stres • Netestováno u lidí

Glukokortikoidy u deprese • Glukokortikoidy  CRF v amygdale a BNST • GR2a GR1 (mineralokortikoidy) receptory • Selektivní delece na GR2 HPA; deprese • TG myši GR2 v předním mozku  citlivější na antidepresiva • Antidepresivazpětnou vazbu a GR2v hipokampudeprese • Polymorfismus FKBP5afinita GR pro kortizol rychlejší odpověď na antidepresiva • Glukokortikoidyhipokampus • GR antagonista mifepriston? Metopiron (metyrapon)? Kóduje ko-chaperon proteinu tepelného šoku HSP90 Boyleetal. 2005 Virový vektorchiméra GR estrogenovýefekt neurotoxicita Weietal. 2004 III. fáze klinického zkoušení Binder etal. 2004 Inhibitor syntézy glukokortikoidu

Neurokinin u deprese • Látka P  centrální mediátor bolesti • Lokální aplikace agonistů LP firing l.coeruleus, únikové chování, kardiovaskulární aktivace • NK1antagonistiúčinky stresu • SP a NK1 KOmyši anxiolytický a antidepresivní fenotyp • Blokáda NK1 hipokampálníneurogeneze • Klinické zkoušení morfolinů zklamání Rupniaketal. 2004 Blieretal. 2004 Krameretal. 1998

BDNF u deprese • BDNF – malá molekula, afinní k TrkB(tyrosin-kináza) • Obtížný farmakologický cíl • Neví se, které BDNF dráhy jsou pro antidepresivní působení důležité • Komplikací je různé působení v různých částech mozku • Např. ve VTA stres  BDNF(!) a xBDNF deprese(!) • Myš KO BDNF ve VTAdeprese v modelu sociální prohry • Ostatní růstové faktory (FGF aj.) Bertonetal. 2006

Inhibitory PDE u deprese • PDE – katalyzuje degradaci cAMPacGMP • Rolipram vskutku působil antidepresivně • Ale: Rolipram a PDE4 inhibitory intenzivní nausea a vomitus • PDE4 inhibitory BDNF v hipokampu via cAMPCREB • Bohužel zatím nelze odlišit působení v hipokampu (žádoucí) a kmeni (zvracení). • Navíc cAMPCREB v nc.accumbens deprese(!) • Komplikací je různé působení v různých částech mozku • Naděje je v podtypech PDE4A-D s dalšími variantami. Duman 2004

Glutamát u deprese Inhibitor uvolnění glutamátu • Výrazný antidepresivní efekt ketaminu • Ale: psychotomimetické působení • Hledají se slabší antagonisté NMDA (memantin? Riluzol?) • Delece podjednotky 4 NMDA anxiolytické a antidepresivní působení • Aktivace AMPA BDNF • AMPA potenciátory antidepresivní v modelech • Monoaminergníantidepresivapodporují AMPA rec.funkci Zarateetal. 2006 Miyamotoetal. 2002 Mathewetal. 2008

Hypotalamické peptidy u deprese • „Feedingpeptides“ • MCH (melanin-koncentrující hormon), orexigen • MCH1 receptor v nc.accumbens • Antagonisti MCH1receptoru antidepresivní v modelu plavacího testu • Podobně myši KO pro MCH1 • Zatím potíže s klinickým zkoušením na lidech • Orexin (hypokretin) • Neuropeptid Y • Melanokortin (MSH) anorexigenní • CART • Regulují nejen orexii ale i „reward“ systémy a anhedonii Saitoetal. 1999 Cocaine- and amphetamine-regulatedtranscript Berton a Nestler 2006

Další strategie u deprese • Antagonisté  opioidních receptorů • StresCREBdynorfin v nc.accumbensanhedonie •  antagonisti  antidepresivní u hlodavců Magueetal. 2003

Další strategie u deprese • Antagonisti nebo agonisti CB1kanabioidních receptorů • Ligandy CB1 receptorů suspektně antidepresivní • Není jasno v modelech a směru působení • Cytokiny • IL-1, IL-6, TNF-, IF- působí depresoidně: anhedonie, sociální interakce, únava. IF- v terapii hepatitidy C působí deprese (!). Cytokiny jsou regulovány stresem a antidepresivy • Galanin • Exprimován na NA a 5HT neuronech, ligandy antidepresivní? Viverosetal. 2005 Dunnetal. 2005 Holmesetal. 2005

Další strategie u deprese • Inhibitory histon-deacetylázy (HDAC) • HDAC potlačuje genovou transkripci. Její inhibitory neuronální plasticitu (?) a zlepšují paměť, adiktivní chování aj. • Valproát je slabým HDAC inhibitorem • Antidepresiva regulují histonovou acetylaci v mozku • Imipramin [HDAC5] v hipokampu, což je nutné k antidepresivnímu účinku v modelu sociální porážky • Látky s účinkem na chromatin jsou cílem dalšího zkoumání • Tkáňový plasminogenový aktivátor • tPAmediuje účinek stresu a CRF na amygdalu. Myši bez tPAodpověď na CRF. tPA má zřejmě i jiný substrát než plasminogen Levensonetal. 2005 Matys etal. 2004

Možné terapeutické modality u schizofrenie: • X D2 v NAC a striatu •  DA v PFC;  D1 v PFC • X 5-HT2A •  5-HT1A(ale ne) •  NMDA;  AMPA •  ACH v kůře • Genové manipulace (COMT)? • GF exprese? • Vakcinace? (Protilátky proti protilátkám) • Kombinace?

Ligatura tibiálního a peroneálního nervu Vakcinace • Interakce mezi imunitním a nervovým systémem (např. Horáček et al. 2011) • Schenk a spol. imunizovali proti DAT (Nature 1999) • Avšak DATi vede k encefalitidě (Ferrer et al. 2004) • Reakce na to jsou mono- a polyklonální protilátky jako bapineuzumab, solanezumab, ponezumab, ganterenumab, BAN2401, gammaguarda octagam v klinickém zkoušení. (Tabira et al. 2011) • Vakcíny podjednotek NR2B účinné proti experimentální neuropatické bolesti u potkanů (Wang a spol. 2007) • Vakcinace proti závislosti na kokainu (Kosten et al.2002; Martell et al. 2004;2009) Kokainovýhapten konjugovanýsinaktivovaným cholerovým toxinem B vede k molekule schopné vyvolat imunitní odpověď

Vakcinace neléčené pok pok pok pok Cop-1 (glatirameracetát [kopolymer-1, slabý agonistačetných self-reaktivníchT bb]) bránínarušení paměti a učení, vyvolanému MK-801. Na obr. jsou plavací strategie myšíimunizovaných Cop-1/CFA neboPBS/CFA, a o týden pozdějiinjikovanýchMK-801. Naivnímyšisloužily jako kontroly. Cop-1-vakcinovanémyši, podobně jako naivní, se naučily plavat pryč od stěny a nalézt platformu uvnitř bazénu. Méně účinná byla strategie myší po MK-801, vakcinovaných vehiculem. Kipnis et al. 2004

Vakcinace „Madin-Darbycaninekidney(MDCK) epithelial cell“ Neúčinná kontrola Exprese β-amyloidového epitopu B buněk chimérickým virem chřipky WSN (WSN-Aβ1-10 and WSN-Aβ1-7). MDCK buňky infikované WSN-Aβ1-10 a WSN-Aβ1-7 byly imunopozitivní na anti-Aβ a anti-HA protilátky, zatímco buňky infikované WSN-WT byly imunopozitivnípouze na anti-HA protilátky. Hayk et al. 2011

Shrnutí („take away message“) • Netradiční neurotransmitery • Stimulace • Imunomodulace, vakcíny • Alzheimerova demence • Závislosti • Bolest • Schizofrenie? • Deprese?

Čím budeme léčit za 10 let?