Effekt av farmakologisk behandling av ADHD hos vuxna

1. Effekt av farmakologisk behandling av ADHD hos vuxna Efter bakgrundsmanus av Hans Melander

2. Introduktion • En uppdatering av motsvarande underlag i Socialstyrelsens kunskapsöversikt ADHD hos barn och vuxna från 2002 • Baseras på den dokumentation som tillkommit sedan år 2000 • Systematisk litteratursökning • Förfrågningar hos företag som har produkter godkända för behandling av ADHD hos barn • Studier med slutrapporter inskickade till Läkemedelsverket Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

3. Socialstyrelsens kunskapsöversikt från 2002Centralstimulantia (CS) • Det råder internationell samstämmighet om att CS bör betraktas som förstahandsmedel vid farmakologisk behandling av ADHD också hos vuxna • Dokumentationen avseende effekter och biverkningar ansågs tillfredsställande • Sju placebokontrollerade studier och en meta-analys • Kliniskt signifikant effekt hos 54 % av de studerade pat. • Pat med missbruksproblem har behandlats framgångsrikt under kontrollerade former (fallrapporter) Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

4. Socialstyrelsens kunskapsöversikt från 2002Antidepressiva läkemedel • Sammanfattningsvis ansågs noradrenalin- (och dopamin-) stimulerande antidepressiva medel ha visat sig vara verksamma vid ADHD. Denna slutsats tycks dock till en del bygga på extrapolering av barndata Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

5. Material och metod • Sökning i databaserna PubMed, EMBASE och Central • Urvalskriterier • Randomiserade studier. För långtidseffekt accepteras dock även okontrollerade uppföljningar eftersom randomiserade studier över längre tid saknas • Behandling av ADHD hos vuxna • Effektvariabel: något globalt mått på effekt på ADHD-symtomen • Även meta-analyser och andra översiktsartiklar har studerats, främst för att identifiera ev. ytterligare studier och för en oberoende validering av slutsatserna Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

6. Material och metod – effektvariabler • I de flesta studierna utvärderas effekten med skattningsskalor som bygger på de 18 frågorna i DSM-IV-kriterierna för ADHD hos vuxna • Eftersom olika skalor i olika versioner har använts redovisas de kvantitativa resultaten i form av Standardiserade Medeldifferenser (SMD), dvs. medelvärdesskillnaden dividerad med den poolade standardavvikelsen för de aktuella jämförelserna Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

7. Resultat – identifierade studier • Totalt 30 enskilda studier som uppfyllde urvalskriterierna (27 randomiserade dubbelblinda studier och tre okontrollerade långtidsuppföljningar) • 26 studier var placebokontrollerade, varav 7 hade två studiearmar med två olika aktiva behandlingar • 18 resp. 5 studier avsåg CS- eller atomoxetinbehandling av vuxen-ADHD utan samtidigt drogberoende (SUD) • Övriga substanser studerades i sju studier vid vuxen-ADHD utan SUD Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

8. Resultat – identifierade studier, II • Patienter med samtidig ADHD och SUD studerades i 5 studier • Utöver de enskilda studierna identifierades 12 översikter/meta-analyser av effektstudier vid ADHD hos vuxna. Några ytterligare studier identifierades inte i dessa artiklar • Förfrågningar hos berörda företag gav inte några ytterligare studier Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

9. Resultat – patienter • I samtliga studier krävdes ADHD-diagnos enligt DSM-IV för inklusion. I 10 studier skulle diagnosen förelegat kroniskt sedan barndomen • Patienter med alltför uttalad psykisk komorbiditet exkluderades. Trots detta hade i många studier en majoritet av patienterna samtidig eller tidigare psykisk störning i någon form och grad • IQ varierade ofta från cirka 80 till 140 (medel drygt 100) Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

10. Resultat – patienter, II • Män dominerade i studierna, dock inte lika mycket som i barnstudier. Andelen män varierade från 41 till 88 % • Minimiåldern var ofta 18–20 år och i de fall en övre gräns tillämpades var den i regel 60 år • Medelålder mellan 30 och 40 år Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

11. Behandlingsduration • Studierna var genomgående korta eller mycket korta • För studierna av CS var den vanligaste durationen två veckor • Atomoxetinstudierna varade längre (≥ 10 veckor) • Endast två av de randomiserade studierna hade en något längre behandlingstid (20 och 26 veckor) • I de okontrollerade långtidsstudierna följdes patienterna upp mot två år Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

12. Antal patienter • Storleksmässigt fördelar sig studierna i två distinkta grupper • En grupp med studiestorlekar på 10 till 50 patienter, företrädesvis CS-studier med crossover design • En grupp med 150 till 400 patienter i vilken atomoxetinstudierna ingår Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

13. Bortfall • Otillfredsställande redovisning av bortfallet i studierna • Oftast redovisas bortfallets storlek och ibland dess orsaker, dock inte alltid uppdelat på behandling • Endast i ett fall redovisas tidsmönstret • Som väntat finns ett starkt samband mellan duration och bortfallets omfattning • Korta studier: 80 % eller fler fullföljer • Studier på ≥ 10 veckor: 70 % eller färre fullföljer Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

14. Korttidseffekt av atomoxetin eller CS vid ADHD utan samtidig SUD Funnelplot för placebokontrollerade studier av cs eller atomoxetin vid behandling av ADHD hos vuxna utan SUD. SMD plottad mot antal observationer Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

15. Korttidseffekt av atomoxetin eller CS vid ADHD utan samtidig SUD Skillnad i andel responders (%) plottad mot antal observationer. Respondersiffror redovisas ej för atomoxetin, och utan dessa är den kliniska relevansen svår att värdera Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

16. Selektiv publicering och studiekvalitet – Centralstimulantia • Effektstorleken är oberoende av studiestorlek, således talar inget för att studierna skulle vara resultatet av en selektiv publicering • Något tydligt mönster som pekar på att bortfallet skulle vara genomgående större på aktiv behandling kan ej ses. Det är snarare mindre än vad som brukar ses i psykiatristudier Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

17. Selektiv publicering och studiekvalitet – Atomoxetin • Tillverkaren har genomfört samtliga studier och gjort studieprotokollen tillgängliga • Selektiv publicering och selektiv rapportering som studiekvalitet är därför ett mindre bekymmer jämfört med CS-studierna • Bortfallet är något större på aktiv behandling och ökar med studietidens längd • Endast drygt 40 % av patienterna fullföljde i sexmånadersstudien Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

18. Selektiv publicering och studiekvalitet – Slutsatser • Således torde de statistiskt signifikanta effekterna som setts i korttidsstudier avseende behandling med centralstimulantia eller atomoxetin av ADHD hos vuxna inte kunna ifrågasättas Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

19. Korttidsbehandling av vuxna med ADHDutan samtidigt drogberoende/missbruk • Korttidsbehandling med centralstimulantia, utan SUD • gott vetenskapligt stöd från randomiserade studier • statistiskt signifikanta och • kliniskt relevanta effekter • Korttidsbehandling med atomoxetin, utan SUD • gott vetenskapligt stöd från randomiserade studier • statistiskt signifikanta effekter • kliniska relevansen av dessa effekter är mindre väl belysta Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

20. Korttidsbehandling av vuxna med ADHD • För korttidsbehandling med andra substanser saknas otvetydigt stöd från kontrollerade studier • För korttidsbehandling vid samtidigt drogberoende/missbruk saknas otvetydigt stöd från kontrollerade studier Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander

21. Långtids- och underhållsbehandling av vuxna med ADHD • Kontrollerade data saknas för underhållsbehandling • Några väl underbyggda slutsatser om en bibehållen effekt kan ej dras från de okontrollerade långtids-uppföljningarna • I två olika studier var endast en tredjedel av patienterna kvar på behandling efter ett och ett halvt till två år Läkemedelsbehandling av ADHD – bakgrundsdokumentation – Hans Melander