Dott.ssa Anna Tamburlini Senologia Life Oncologia ICBM

1. FAMILIARITA’, ORMONI E CANCRO IL CARCINOMA EREDO FAMILIARE Dott.ssa Anna Tamburlini Senologia Life Oncologia ICBM

2. Il carcinoma eredo familiare comprende casi di aggregazione familiare di carcinoma mammario e/o ovarico con due o più parenti di primo grado affetti nella stessa famiglia.

3. I geni BRCA1 e BRCA2 sono stati individuati nel 1995 e 1997. Sono localizzati rispettivamente sul cromosoma 17 e sul cromosoma 13.

4. Le pazienti portatrici di mutazione BRCA1 e BRCA2 hanno una probabilità di sviluppare carcinoma mammario nel corso della loro vita pari al 60-80%, e di sviluppare carcinoma ovarico pari al 40-60%.

5. Il meccanismo di oncogenesi è legato alla inattivazione di entrambi gli alleli del gene per fattori mutageni ambientali. • Ciò comporta la mancata sintesi di una proteina che svolge tre importanti funzioni: • ripara i danni del DNA; • regola il ciclo cellulare; • interviene nei meccanismi di regolazione della apoptosi.

6. I tumori ereditari rispetto a quelli sporadici hanno le seguenti caratteristiche: • insorgono in età più precoce (terza quarta decade) • sono spesso bilaterali o multifocali • nelle forme legate al gene BRCA1 il tipo istologico più frequente è il carcinoma duttale infiltrante, poco differenziato, con alta attività proliferativa e recettori ormonali negativi.

7. BRCA1 Alta attività proliferativa Tipo istologico: duttale/midollare ER-PR negativo cERB assente BRCA2 Alta attività proliferativa Tipo istologico: duttale o misto duttale/lobulare ER-PR negativo cERB assente

8. Quando è indicata la consulenza genetica e il test genetico? • Nel caso di ricorrenza di tumori nello stesso nucleo familiare • Nel caso di ricorrenza di tumori diversi nello stesso soggetto • Nel caso di insorgenza di tumori in soggetti giovani terza quarta decade

9. Il test genetico dovrebbe essere offerto al soggetto più giovane affetto dal tumore (TEST DIAGNOSTICO) per identificare la possibile mutazione. Dovrebbe essere quindi esteso a tutte le donne della famiglia non affette (TEST PREDITTIVO). Il test viene eseguito sul DNA prelevato da tessuto normale, in genere dai linfociti del sangue periferico.

10. L’esecuzione del test porta in sé alcuni risvolti psicologici importanti: • ansia per sé e propri familiari; • difficoltà a progettare il proprio futuro; • necessità di scelte terapeutiche (interventi).

11. I servizi multidisciplinari di sorveglianza clinica propongono per le donne ad alto rischio il seguente protocollo diagnostico: • donne in età <35 anni esame clinico, ecografico ogni sei mesi, RMN ogni anno; • donne di età compresa fra 35 e 50 anni esame clinico, ecografico ogni sei mesi, RMN e mammografia a basse dosi ogni anno; • donne di età >50 anni esame clinico, ecografico ogni 6 mesi, RMN e mammografia a dosi standard ogni anno.

12. Alle donne portatrici di mutazione oltre ad una diagnosi precoce possono essere offerte strategie di prevenzione primaria: • mastectomia bilaterale; • ovariectomia bilaterale (ablazione ovarica dovrebbe includere anche l’asportazione completa degli annessi); • Tuttavia il rischio non si annulla, infatti il 6.4% delle pazienti portatrici di mutazione BRCA1 e il 2% delle portatrici BRCA2, hanno già tumori occulti che possono comportare la disseminazione peritoneale di malattia.

13. FAMILIARITA’, ORMONI E CANCRO LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA

14. I più importanti studi clinici che valutano l’efficacia e la sicurezza della terapia ormonale sostitutiva (TOS), sono: • uno studio americano Women’s Health Initiative (WHI); • uno studio inglese The Milion Women Study. • Entrambi evidenziano che le donne in TOS hanno un rischio superiore alla popolazione generale di sviluppare un cancro alla mammella.

15. Lo studio WHI ha coinvolto 27347 donne, analizzando separatamente l’efficacia preventiva di un trattamento con estro-progestinici (nelle donne con utero) o con soli estrogeni (nelle donne isteroannessectomizzate) verso placebo. TRATTAMENTO CON ESTROPROGESTINICI Lo studio ha coinvolto 16608 donne sane in post-menopausa di eta’ compresa fra 50-79 anni assegnate in modo randomizzato alla assunzione di TOS con estro-progestinici, o al placebo. Lo studio è stato interrotto dopo 5.2 anni di FU per l’aumentato rischio di carcinoma invasivo della mammella nel gruppo di trattamento.

16. TRATTAMENTO CON SOLI ESTROGENI Il braccio dello studio WHI che aveva confrontato 10739 donne sane isterectomizzate in terapia con soli estrogeni verso placebo non ha evidenziato un aumento significativo di cancro della mammella nei due gruppi. THE MILION WOMEN STUDY è uno studio prospettico di coorte in cui sono state arruolate 1084110 donne di età compresa fra 50-64 anni trattate con diversi regimi di TOS.

17. Le conclusioni che si possono trarre dai due studi in questione sono le seguenti (1): • l’aumento di incidenza di cancro alla mammella è statisticamente significativo nelle donne che fanno uso di estro-progestinici, sia naturali che di sintesi, sia in regime di assunzione continua che sequenziale e indipendente dalla formulazione farmaceutica (orale-transdermica); • l’uso di solo estrogeni è legato a un minor rischio di tumore al seno, ma può essere usato solo nelle donne isteroannessectomizzate poiché la mancanza del progestinico aumenta il rischio di tumore dell’endometrio;

18. Conclusioni (2): • il rischio di neoplasia della mammella aumenta già nei primi 1-2 anni e cresce ulteriormente col perdurare della terapia: • il rischio permane almeno per i 2 anni successivi alla sospensione della TOS ed è probabile che dopo 5 anni torni ai livelli di chi non ha mai assunto ormoni; • la TOS diminuisce la sensibilità dello screening mammografico poiché induce un aumento della densità del tessuto mammario.

19. Conclusioni (3): • nelle donne di età compresa fra i 50-69 anni la sensibilità mammografica scende dall’80% al 65%, diminuisce anche la specificità con maggior probabilità di falsi positivi; • la TOS può determinare un aumento della velocità di accrescimento di alcuni tumori con incremento di neoplasie durante il periodo di intervallo fra un controllo e l’altro.

20. Tuttavia è importante sottolineare che l’uso della TOS non è da bandire per il controllo dei sintomi della menopausa purchè venga utilizzata per un periodo breve 2-3 anni e con intensificazione dei controlli. Un accenno allo studio HOT Tale studio si prefigge di valutare se l’associazione tra TOS e tamoxifene a basso dosaggio (5 mg die) è in grado di mantenere i benefici della TOS e ridurre l’incidenza di cancro alla mammella. E’ previsto l’arruolamento di 8500 donne divise in due gruppi (HRT + placebo e HRT + tamoxifene 5 mg die)

21. La possibile associazione tra utilizzo di contraccettivi orali e aumento del rischio di tumore al seno è stata valutata in oltre 60 studi osservazionali. I dati di una metanalisi pubblicata su Lancet che comprende 54 studi e include dati relativi a 53297 donne con cancro al seno e oltre 100000 donne senza cancro, indicano che le donne utilizzatrici di CO e quelle che ne hanno terminato l’assunzione da non più di 10 anni hanno un rischio di avere una diagnosi di cancro al seno 1.24 volte superiore a chi non ha mai utilizzato questi farmaci

22. BUONE FESTE