MECANICA MOLECULAR

1. MECANICA MOLECULAR • -METODO ESTANDAR EN QUIMICA TEORICA (MM) • -FUNDAMENTO Y APLICABILIDAD DIFERENTES A QC • -CONCEPTOS DE ENLACE, ANGULO, DIEDRO E INTERACCIONES NO ENLAZANTES • -FUNDAMENTOS ESPECTROSCOPIA VIBRACIONAL • -FORMULISMO MECANICO-CLASICO • -EFICIENTE PARA SISTEMAS MOLECULARES EXTENSOS • -CAMPOS DE FUERZA (FORCE FIELDS) • APROXIMACION DE BORN-OPPENHEIMER

2. QC a partir de una configuración nuclear fija se estudia el movimiento electrónico MM  se estudia el movimiento de los núcleos y los electrones no se tratan explícitamente. Se asume que se distribuyen óptimamente alrededor de los núcleos Superficie Born-Oppenheimer = superficie potencial MM Ej: confórmeros de n-butano • 1a aproximación: mínimo (absoluto) de energía describe la estructura de una molécula • 2a aproximación: una molécula es una mezcla de estructuras en diferentes mínimos de energía (local) siguiendo una distribución de Boltzmann • 3a aproximación: átomos sujetos a vibraciones, estructuras no estáticas • 4a aproximación: la agitación térmica permite a las moléculas saltar barreras de activación y moverse entre mínimos energéticos

3. Coordenadas cartesianas. Archivo pdb Benceno ATOM 1 C01 UNK 0 0.000 0.000 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 2 C02 UNK 0 -0.702 1.216 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 3 C03 UNK 0 -2.107 1.216 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 4 C04 UNK 0 -2.809 0.000 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 5 C05 UNK 0 -2.107 -1.216 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 6 C06 UNK 0 -0.702 -1.216 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 7 H07 UNK 0 1.103 0.000 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 8 H08 UNK 0 -0.150 2.172 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 9 H09 UNK 0 -2.658 2.172 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 10 H10 UNK 0 -3.912 0.000 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 11 H11 UNK 0 -2.658 -2.172 0.000 0.00 0.00 0 ATOM 12 H12 UNK 0 -0.150 -2.172 0.000 0.00 0.00 0 END Muy utilizada como input de programas de gráficos moleculares. Brinda muy poca flexibilidad en la edición (modificación ) de coordenadas

4. Coordenadas internas. Matriz Z Benceno 0 1 C H 1 1.082 C 1 1.387 2 120.0 H 3 1.082 1 120.0 2 0.0 C 3 1.387 1 120.0 2 180.0 H 5 1.082 3 120.0 4 0.0 C 5 1.387 3 120.0 6 180.0 H 7 1.082 5 120.0 6 0.0 C 7 1.387 5 120.0 8 180.0 H 9 1.082 7 120.0 8 0.0 C 9 1.387 7 120.0 10 180.0 H 11 1.082 9 120.0 10 0.0 Poco utilizada como input en MM pero brinda mucho mayor flexibilidad en la definición y modificación de las coordenadas

5. MM (Química Teórica) vs EXPERIMENTO -MM basada en datos experimentales (Reproduce estructuras vibracionales promedio a temperatura ambiente)  por qué el interés? -Motivos prácticos: -imposibilidad o extrema dificultad en realizar el experimento -necesidad de muestras grandes Un cálculo de MM lleva generalmente unos minutos …. …. pero, no es la panacea! Problema de confiabilidad de MM El uso indiscriminado del método puede llevar a errores importantes Causa: una ecuación de potencial determinada se deriva a partir de un conjunto de datos experimentales - la transferibilidad no es ilimitada aún en las mejores situaciones

6. Cálculos QC vs MM -QC: -Más apropiado para el cálculo de propiedades moleculares -No requiere (en general) de información experimental -Aplicabilidad restringida: pequeñas moléculas (up to 200 átomos con SE y DFT) -Apropiados para estudiar nuevas moléculas (incluyendo TSs) -Cálculos costosos computacionalmente (tiempo = $$$) MM: -A menudo resultados menos confiables que QC (poca exactitud) -Requiere información experimental (y/o de QC!) -Mucho mayor aplicabilidad: macromoléculas (miles de átomos) -Apropiados para estudiar moléculas (estables) de clases ya estudiadas -Cálculos “baratos” computacionalmente (you save some cash!)

7. Campos de Fuerza “MM es el método de cálculo de campos de fuerza” Formalismo de espectroscopía vibracional 3n coordenadas, xi, Vo Como la molécula está en un mínimo energético y dentro de la aproximación armónica y sustituyendo las derivadas segundas por sus símbolos característicos, se llega a: campo de fuerza armónico

8. La ley de Newton provee con la relación entre las constantes de fuerza y las frecuencias de vibración: En espectroscopía vibracional, a partir de las frecuencias del espectro, se calculan las ctes de fuerza, en MM se sigue el procedimiento inverso. • Problema: hay muchas más ctes. de fuerza que frecuencias para una molécula dada • Soluciones • Análisis de espectros de moléculas sustituidas isotópicamente, de manera de obtener más frecuencias sin introducir constantes de fuerza adicionales. • Despreciar las ctes. de fuerza off-diagonal de la matriz! Campos de fuerza espectroscópicos Campo de fuerza central -Definido en términos de distancias interatómicas (sin discriminar entre átomos enlazados o no). Diagonal -Carente de significado químico

9. Campo de fuerza de valencia -Definido en coordenadas internas: enlaces, ángulos y diedros. Diagonal -Las fuerzas actúan tanto paralela como perpendicularmente a los enlaces entre átomos restaurando los valores de equilibrio correspondientes: El inconveniente de los campos de fuerza diagonales es que sus ctes. de fuerzas y coordenadas de equilibrio no son TRANSFERIBLES Solución: -Recuperar algunas ctes. de fuerza. Se sabe que las ctes. off-diagonal no despreciables son aquellas que tienen que ver con coordenadas que “terminan” en un mismo átomo o en átomos contiguos -Incorporar términos adicionales al campo de fuerza (Urey-Bradley)

10. Campo de fuerza Urey-Bradley Este campo de fuerza tiene en cuenta interacciones no enlazantes entre átomos unidos a un átomo en común Posee un carácter de transferibilidad mucho mayor a los anteriores En MM, también existen campos de fuerza similares (de tipo valencia y de tipo Urey-Bradley)

11. Campo de fuerza tipo de MM términos especiales MM, en contraste con QC, necesita información suplementaria a la ecuación de cálculo de potencial: concepto de “tipos de átomos”

12. Campo de fuerza tipo de MM. Tipos de átomos

13. Campo de fuerza tipo de MM. Términos

14. Términos. “The animated version”

15. Campo de fuerza tipo de MM. Ejemplo

16. Bond stretching y angle bending -El modelo MM concibe a los átomos en las moléculas como pequeñas “bolas” con determinada masa unidos entre si por “resortes”, los cuales actúan restaurando los valores “naturales” de distancias y ángulos -Los términos potenciales correspondientes siguen la tradicional ley de Hooke: La aproximación armónica es generalmente válida aunque en situaciones es deseable representar efectos inarmónicos que puedan deformar las coordenadas: Función de Morse (bond stretching) Inclusión de término cúbico (bond stretching) En angle bending, no es tan común utilizar otros tipos funcionales que Hooke En caso de deformaciones grandes, es posible subsanarlo con interacciones no enlazantes apropiadas o introduciendo un set de parámetros distintos

17. Diedros propios (torsión) -Surgen por la incapacidad de reproducir barreras energéticas en el etano, sólo con interacciones covalentes y no enlazantes típicas (van der Waals). Los potenciales de torsión siempre se expresan como funciones trigonométricas del tipo: n= multiplicidad En general, para una coordenada, se usan unos pocos términos de la sucesión.

18. etano eteno -Para coordenadas involucrando diferentes sustituyentes y específicamente heteroátomos se utilizan combinaciones de términos con diferentes multiplicidades. Ej: V1 y V2 en alcanos, V4 en alquenos Diedros impropios -También conocidos como out of plane (fuera del plano). Centros trigonales -Es el ángulo formado por un enlace del átomo central y uno de los átomos periféricos y el plano entre el átomo central y los otros dos átomos periféricos -En principio podrían representarse de la misma forma que los diedros propios (multiplicidad 2) pero en general se prefiere representarlos aparte -Se representan con un término tipo Hooke al igual que angle bending y bond stretching. Esto introduce una fuerza de restauración que impide que el grupo se mueva fuera del plano. Ej: ciclobutanona, benceno, estructuras aromáticas en general

19. Interacciones no enlazantes -No dependen de relaciones de enlace específicas -Inter o intra moleculares Dos tipos básicos: -electrostáticas -Van der waals Electrostáticas -Expansión de multipolo central (carga, dipolo, cuadrupolo, etc.). Pot. Electrostático: -El primer término distinto de cero es el que domina el potencial electrostático (y la interacción)

20. Ventaja: -eficiente, menos cantidad de cálculos -realista Desventaja: -Poca aplicabilidad. Las moléculas deben estar separadas por distancias mayores a sus dimensiones moleculares No se puede aplicar a interacciones intramoleculares! -Cargas puntuales atómicas Potencial electrostático de Coulomb entre dos moléculas (o partes de una misma molécula)

21. Ventaja: -aplicabilidad general Desventajas: -mayor tiempo de cálculo -necesidad de determinar cargas puntuales • Cálculo de cargas puntuales • A partir de los momentos eléctricos y la geometría • Reproducción de propiedades termodinámicas (Monte Carlo y Dinámica Molecular) • A partir de QC (análisis de Mulliken, etc.) • A partir del potencial electrostático • Para moléculas grandes, uso de valores derivados de fragmentos más pequeños

22. van der Waals -Surgen a partir del estudio de gases raros y la imposibilidad de explicar las desviaciones del comportamiento de gases ideales sólo con las interacciones electrostáticas -Experimentos de scattering y molecular beams Dos componentes: -atracción (dispersión de London) -repulsión Modelo de Drude (fuerzas de atracción) Oscilador armónico. Dos dipolos interaccionando La energía de interacción entre los dipolos es: Considerando todos los momentos eléctricos:

23. La componente repulsiva también tiene un origen mecánico cuántico en términos del principio de exclusión de Pauli: Fuerzas de intercambio o solapamiento A distancias cortas, la repulsión varía según 1/r pero a mayores distancias decae exponencialmente según exp(-2r/ao) Modelo de Lennard-Jones • potencial 12-6 • = diámetro de colisión • = profundidad del pozo Alternativamente: rm = distancia correspondiente al mínimo de la función

24. No existen argumentos teóricos de peso para el exponente 12 en la parte repulsiva de la interacción. Ecuación de Buckingham -Parámetro adicional a -Se invierte a distancias muy pequeñas (fusión nuclear!)

25. Sistemas poliatómicos -Para sistemas con diferentes tipos de átomos, se van a necesitar calcular interacciones de van der waals entre diferentes átomos -Los parámetros para las interacciones “cruzadas” se derivan de las interacciones “puras” (entre átomos iguales): -Reglas de Lorentz-Berthelot RAA = ½ rmAA, RBB = ½ rmBB Aproximaciones en la evaluación de interacciones de vdw y Coulomb -Distribución esférica de electrones alrededor del núcleo -Fuerzas intermoleculares semejantes a fuerzas intramoleculares -Potencial evaluado de a pares

26. Términos especiales en el campo de fuerza Enlaces de H -Algunos campos de fuerza tratan explícitamente los enlaces de hidrógeno en las moléculas. Es común el uso de potenciales similares a Lennard-Jones: -Generalmente, los campos de fuerza no tratan explícitamente este tipo de interacción sino que ya son implícitamente tenidas en cuenta en las interacciones no enlazantes Concepto de “United or extended atoms” Polarizabilidad mind = aE m = dipolo inducido, a =polarizabilidad, E = campo eléctrico La energía de interacción entre el dipolo y el campo es: V(a,E) = -1/2(aE2) MM  puede incluir polarización a nivel atómico: Inducción de dipolos en cada átomo a partir del campo eléctrico en cada átomo generado por el resto.

27. Términos cruzados -Reflejan el acoplamiento entre las coordenadas internas -Más importantes en campos de fuerza espectroscópicos Stretching-bending Torsion-bending Stretch-torsion

28. Parametrización de CFs Def.: asignación de valores a todos los parámetros utilizados en el campo de fuerza: ctes de fuerza, coordenadas de mínima energía, cargas, parámetros de van de Waals, etc. Fuentes para parametrización -Experimentales (estructurales y energéticas) -Datos de EV (moléculas simples para bond stretching, angle bending y torsión) -Scattering y molecular beams para vdw -Teóricas (cálculos QC ab initio) -Bond stretching, angle bending y torsión -Potencial electrostático para cargas Hoy en día la parametrización basada en datos teóricos es más frecuente

29. Datos teóricos versus datos experimentales -Datos experimentales más confiables (???). Validación de datos teóricos -Datos teóricos más fáciles de obtener y para mayor cantidad de moléculas Datos teóricos permiten campos de fuerza de aplicabilidad más general • Métodos de optimización de parámetros: • Prueba y error • Método de mínimos cuadrados (Lifson,SCFF) Dy = vector de diferencias entre los datos calculados y observados x = vector de parámetros del CF Z= matriz de derivadas de cada propiedad con respecto a cada parámetro En MM es clave la transferibilidad de los parámetros

30. Campos de fuerza de uso común • -MM (“Molecular Mechanics”) • Familia de campos de fuerza: MM2/MM3/MM4 • Optimizado para estudiar moléculas orgánicas pequeñas • Uso de términos cúbico y cuártico para representar anarmonicidad • Parametrizados experimentalmente con un conjunto de datos extenso y de gran calidad • -AMBER (“Assisted Model Building with Energy Refinement”) • Parametrizado para macromoléculas: ácidos nucleicos y proteínas • Parametrizado experimentalmente (fragmentos pequeños) • Buena cantidad de tipos de átomos utilizados • Representación de “extended atoms” e inclusión de términos para enlaces de H

31. Campos de fuerza de uso común • -CHARMM (“Chemistry at Harvard Molecular Mechanics”) • Parametrizado tanto para macromoléculas como para moléculas orgánicas • Parametrización basada en datos experimentales • No inclusión de términos explícitos para enlaces de H • Uso de “extended atoms” • -CFF (“Consistent Force Field”) • Aplicado a moléculas orgánicas, péptidos y proteínas • Desarrollados a partir de datos teóricos (fundamentalmente) y experimentales • Inclusión de términos de mayor orden y términos cruzados en el FF • Término con potencia novena en vez de doceava para las interacciones de van der Waals • Sin representación de “extended atoms”

32. GROMOS mass atom type codes, masses and names# # N ATMAS ATMASN1 1.008 H 3 13.019 CH1 4 14.027 CH2 5 15.035 CH3 6 16.043 CH4 12 12.011 C 14 14.0067 N 16 15.9994 O 19 18.9984 F 23 22.9898 NA 24 24.305 MG 28 28.08 SI 31 30.9738 P 32 32.06 S 35 35.453 CL 39 39.948 AR 40 40.08 CA ------ ------

33. # GROMOS bond-stretching parameters# # ICB(H)[N] CB[N] B0[N]#1 1.5700e+07 0.1000 # H - OA #2 1.8700e+07 0.1000 # H - N (all) #3 1.2300e+07 0.1090 # HC - C 4 1.6600e+07 0.1230 # C - O #5 1.3400e+07 0.1250 # C - OM #6 1.2000e+07 0.1320 # CR1 - NR (6-ring) ----- ------

34. GROMOS bond-angle bending parameters # # ICT(H)[N] CT[N] (T0[N])#1 420.00 90.00 # NR(heme) - FE - NR(heme) #2 405.00 96.00 # H - S - CH2 #3 475.00 100.00 # CH2 - S - CH3 #4 420.00 103.00 # OA - P - OA #5 490.00 104.00 # CH2 - S - S #6 465.00 108.00 # NR, C, CR1(5-ring) ----- -----

35. GROMOS improper (harmonic) dihedral angle parameters# # ICQ(H)[N] CQ[N] (Q0[N])#1 0.0510 0.0 # planar groups #2 0.102 35.26439 # tetrahedral centres#3 0.204 0.0 # heme iron #END GROMOS (trigonometric) dihedral torsional angle parameters# # ICP(H)[N] CP[N] PD[N] NP[N]# 1 5.86 -1.0 2 # -C-C- #

36. 2 7.11 -1.0 2 # -C-OA- (at ring) #3 16.7 -1.0 2 # -C-OA- (carboxyl) #4 33.5 -1.0 2 # -C-N, NT, NE, NZ,NR #5 41.8 -1.0 2 # -C-CR1- (6-ring) #6 0.0 +1.0 2 # -CH1 (sugar)-NR(base) #7 0.418 +1.0 2 # O-CH1-CHn-no O #8 2.09 +1.0 2 # O-CH1-CHn-O # ------ ------

37. GROMOS 43A1 normal van der WaalsparametersGROMOS 43A1 third neighbour van der Waals parameters Selection of van der Waals (repulsive) parameters##number of atom types# NRATT 43## IAC TYPE SQRT(C6) SQRT(C12(1)) SQRT(C12(2)) SQRT(C12(3))1 O 0.04756 0.8611E-3 1.125E-3 0.0 #CS6 CS12 parameters LJ14PAIR 0.04756 0.8611E-3 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1#--- 2 OM 0.04756 0.8611E-3 1.841E-3 3.068E-3#CS6 CS12 parameters LJ14PAIR 0.04756 0.8611E-3 1 1 2 2 2 2 3 2 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 3 3 3 3 1 1 1 1 1 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1------ ------

38. Criterios de elección de FF -Objetivo de uso (para que se lo usará) -Definición (en base a qué se obtuvo) -Especialización -Calidad (resultados previos) -Exactitud -Extensión (definición de átomos) -Distribución y mantenimiento -Facilidad (parametrización) -Performance