1 / 34

Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések

Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esszenciális hypertoniában. Budapest, 2004. február 18. „Róma örök”. A RAASy 100 éve.

lola
Download Presentation

Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Endokrin-kardiovaszkuláris összefüggések Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esszenciális hypertoniában Budapest, 2004. február 18.

  2. „Róma örök”

  3. A RAASy 100 éve 1898: Tigerstedt és Bergman: vérnyomásemelő veseextractum (renin) -1936: Goldblatt 1940: Braun-Menedez és Page: reninsubstrat (angiotensinogen-angiotensin) 1952: Simpson: aldosteron fizológiás szerepe 1958: Gross: aldosteron-RASy kapcsolata 1965: Ferreira: bradykinin-RASy kapcsolata 1975: Erdős: ACE 1977: Ondetti, Rubin, Cushman: ACE-gátlók 1988: Carini, Dubica: Agt II. antagonisták

  4. A RAS és a bradykinin rendszer nagyon sémás ábrázolása angiotensinogen kininogen renin kallikrein angiotensin I bradykinin ACE / =kininase II angiotensin II inaktív peptid AT1 AT2 angiotensin receptorok

  5. Keringő RAS és az ACE-gátlás 1. A1 A2 A1 A ACE A2 aldosteron renin A2 vazokonstrikció

  6. A RAS és az ACE-gátlás 2. angiotenzin II képzés a lokális RAS-ban (alternatív enzimek): A-AII: tonin tPA cathepsin-D cimostatin-sensitiv AII-t képző enzim (CAGE) AI-AII:szív eredetű chymase CAGE tripsin peptidase cathepsin-G alternatív enzimek A1 A2 A1 A ACE

  7. A RAS eloszlása agy REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + mvese REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + szív REN ? AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + vese REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + tüdő ACE + máj AGT + érfal REN ? AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + zsírszövet gonadok pancreas placenta keringés REN + AGT + A-II +

  8. A szöveti RAS jelentősége • az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása jobban korrelál a szöveti ACE-szinttel • alacsony és normális renin hypertoniások is kezelhetők RAS gátlókkal • agy: centrális BP szabályozás (tonus!), só/víz homeostasis • vese: intrarenalis (glomerularis) BP szabályozás, tubularis só/víz homeostasis

  9. RAS metabolizmus 1. A-I (A1-10) angiotensinogen NH2- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His -COOH renin A-II (A1-8) A-I (A1-10) NH2- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu -COOH ACE ACE A1-7 inaktív peptid A-I (A1-10) NH2- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu -COOH endopeptidase/ACE2 bradykinin, ANP inaktív peptid bradykinin inaktív peptid ACE

  10. RAS metabolizmus 2. angiotensinogen A-II (A1-8) NH2- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His -COOH carboxypeptidase P-A1-7 aminopeptidase A A2-8 NH2- Arg Val Tyr Ile His Pro Phe -COOH aminopeptidase N A3-8 NH2- Val Tyr Ile His Pro Phe -COOH aminopeptidase endopeptidase carboxypeptidase inaktív peptidek

  11. Metabolitok jelentősége • angiotensin(2-8) –AT-1, AT-2 • kp.ir. (BP, vasopressin, szomjazás) • keringés (vasoconstrictio) • endokrin (aldosteron, catecholaminok) • angiotensin(3-8) –AT1, AT4 • memória? • vese, agy érrezistentia csökken • fibrosis, hypertrophia • plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1) stimulatio • angiotensin(1-7) –AT1, AT2 • vasopressin release, baroreflex control, • diureticus, natriureticus • bradykinin interactio, endothelium-dependens vasodilatio • fibroblast stimulatio, vasc. simaizimsejt növekedés gátlás

  12. Az AII. hatásai a sejtfunkcióra és struktúrára angiotensin II. vazokonstrikció kontraktilitás aldosteron/ ADH release szimpatikus aktiváció AT1 receptor (359 AA. 3.chr.) secunder messenger sejtnövekedés hypertrophia fibrosis DNS kontrakció fehérje szintézis myofilamentum érrendszer, szív, máj, agy, vese, mellékvese

  13. AT1- receptorokkal közvetített AII. hatások • vazokonstrikció (RBF csökkenés) • aldosteron szintézis/secretio - folyadék/Na-retenció • hypertrophia (myocyta és simaizomsejt) • fibrozis (myocardium, érfal) • fibroblast hyperplasia • ADH/vasopressin- secretio fokozódás • sympathicus aktiváció fokozódás cytotoxikus hatások a myocardiumban endothelinsecretio fokozódás renalis reninsecretio gátlás fokozott inotropia superoxidképződés stimulálás génexpressio változások prostaglandin-felszabadulás plasminogénaktivátir inhibitor szint növekedés

  14. Az AII. további hatásai angiotensin II. AT1/2 sejtfüggő AT2 receptor (363 AA, X chr.) antiproliferativ sejt differenciálódás ? (neuron) regeneratio ECmatrix modulatio apoptosis ? secunder messenger ?????????????? vazodilatátor ? DNS embrionalis szövetek, agy, mvese, ovarium, uterus, endothel myofilamentum

  15. SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS (keringő) (szöveti) máj szív, agy, érrendszer, stb. vese JGA angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II. szöveti renin + vese-renin vese-renin alternatív enzimek tüdő ACE szöveti ACE inaktív bomlástermékek aktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7) AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor ?AT(1-7)-receptor

  16. SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS (keringő) (szöveti) máj szív, agy, érrendszer, stb.) vese JGA angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II. szöveti renin + vese-renin vese-renin renin gátlók ACE-gátlók béta-blokkolók alternatív enzimek tüdő ACE szöveti ACE inaktív bomlástermékek aktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7) AT-receptor blokkolók peptid antagonisták AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor ?AT(1-7)-receptor

  17. Chlorthalidone-hoz képest: SBP szignifikáns mértékben magasabb az amlodipine csoportban (~1 Hgmm) és a lisinopril csoportban (~2 mm Hg) Chlorthalidone-hoz képest: DBP szignifikáns mértékben alacsonyabb az amlodipine csoportban (~1 mm Hg). Vérnyomásváltozások: DBP Hgmm SBP Hgmm idő (év) idő (év)

  18. START SBP (+10 mmHg) életkor (+10 év) férfiak feketék 2-es diabetes dohányzók ASCVD BMI ≥ 30 kg/m2 előzőleg PCI crea≥ 140 µmol/l EKG LVH* 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 Vérnyomáscontrol az ALHAT tanulmányban -alcsoportelemzés = SBP + 4 Hgmm BP control rosszabb BP control jobb Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002;4:393-404.

  19. .2 .16 .12 CHD események összesített aránya nem+ CHD és + AMI) .08 .04 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Idő (év) Primer végpont Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

  20. Primer végpont alcsoportanalízis (nem+AMI és +ISzB) összes 0.98 (0.90, 1.07) összes 0.99 (0.91, 1.08) kor <65 év 0.99 (0.85, 1.16) kor < 65 év 0.95 (0.81, 1.12) kor >65 év 0.97 (0.88, 1.08) kor> 65 év 1.01 (0.91, 1.12) férfi 0.98 (0.87, 1.09) férfi 0.94 (0.85, 1.05) nő 0.99 (0.85, 1.15) nő 1.06 (0.92, 1.23) fekete 1.01 (0.86, 1.18) fekete 1.10 (0.94, 1.28) nem fekete 0.97 (0.87, 1.08) nem fekete 0.94 (0.85, 1.05) diabeteses 0.99 (0.87, 1.13) diabeteses 1.00 (0.87, 1.14) nem diabeteses 0.97 (0.86, 1.09) nem diabeteses 0.99 (0.88, 1.11) 0.50 1 2 0.50 1 2 Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb

  21. összes 1.15 (1.02, 1.30) összes 0.93 (0.82, 1.06) kor < 65 év 1.21 (0.97, 1.52) kor < 65 év 0.93 (0.73, 1.19) kor> 65 év 1.13 (0.98, 1.30) kor> 65 év 0.93 (0.81, 1.08) férfi 1.10 (0.94, 1.29) férfi 1.00 (0.85, 1.18) nő 1.22 (1.01, 1.46) nő 0.84 (0.69, 1.03) fekete 1.40 (1.17, 1.68) fekete 0.93 (0.76, 1.14) nem fekete 1.00 (0.85, 1.17) nem fekete 0.93 (0.79, 1.10) diabeteses 1.07 (0.90, 1.28) diabeteses 0.90 (0.75, 1.08) nem diabeteses 1.23 (1.05, 1.44) nem diabeteses 0.96 (0.81, 1.14) 0.50 1 2 0.50 1 2 Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb Stroke alcsoportanalízis P = .01 for interaction

  22. összes 1.10 (1.05, 1.16) összes 1.04 (0.99, 1.09) kor < 65 év 1.05 (0.97, 1.15) kor < 65 év 1.03 (0.94, 1.12) kor> 65 év 1.13 (1.06, 1.20) kor>65 év 1.05 (0.99, 1.12) férfi 1.08 (1.02, 1.15) férfi 1.04 (0.98, 1.11) nő 1.12 (1.03, 1.21) nő 1.04 (0.96, 1.13) fekete 1.19 (1.09, 1.30) fekete 1.06 (0.96, 1.16) nem fekete 1.06 (1.00, 1.13) nem fekete 1.04 (0.97, 1.10) diabeteses 1.08 (1.00, 1.17) diabeteses 1.06 (0.98, 1.15) nem diabeteses 1.12 (1.05, 1.19) nem diabeteses 1.02 (0.96, 1.09) 0.50 1 2 0.50 1 2 Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb Kombinált CVD alcsoportanalízis P = .04 for interaction

  23. összes 1.38 (1.25, 1.52) összes 1.20 (1.09, 1.34) kor < 65 év 1.51 (1.25, 1.82) kor < 65 év 1.23 (1.01, 1.50) kor> 65 év 1.33 (1.18, 1.49) kor> 65 év 1.20 (1.06, 1.35) férfi 1.41 (1.24, 1.61) férfi 1.19 (1.03, 1.36) nő 1.33 (1.14, 1.55) nő 1.23 (1.05, 1.43) fekete 1.47 (1.24, 1.74) fekete 1.32 (1.11, 1.58) nem fekete 1.33 (1.18, 1.51) nem fekete 1.15 (1.01, 1.30) diabeteses 1.42 (1.23, 1.64) diabeteses 1.22 (1.05, 1.42) nem diabeteses 1.33 (1.16, 1.52) nem diabeteses 1.20 (1.04, 1.38) 0.50 1 2 0.50 1 2 Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb Szívelégtelenség alcsoportanalízis

  24. Responderek és átlagos gyógyszerszám az ALLHAT-ban 66% 65% 62% 1/3 1 szer 2/3 2 szer 58% 55% 50% 27% Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002; 4:393-404

  25. PRA < 0,65 ng/ml/h direkt reninszint <5 µU/ml dominálóan Na-volumen mediált hypertonia Na-volumen tényező csökkentése: diureticum, spironolacton, alfablokkoló, CaA PRA > 0,65 ng/ml/h direkt reninszint >5 µU/ml dominálóan RAS mediált hypertonia RAS blokkolás: ACE-gátló, ARB, BBl Hypertoniás betegek és a vérnyomáscsökkentők felosztása volumen hypertonia rezisztencia hypertonia

  26. A hypertonia kezelésének algoritmusa KÖTELEZŐ VÁLASZTÁS NINCS HYPERTONIA 1. Std. elsőnek ajánlott: thiazidok figyelembe vehető: ACE-i, ARB, BBl, CaA, kombináció HYPERTONIA 2. Std. elsőnek ajánlott: 2 szer kombinációja thiazid és ACE-i, vagy ARB, vagy BBl, vagy CaA CÉLVÉRNYOMÁS? RR < 140/90 Hgmm RR < 130/80 Hgmm, ha DM , chr. vesebaj Dózis? Kombináció? Konzilium JNC-7. 2003.

  27. thrombocyta macrophag inzulin thrombin keringő AII serotonin hypoxia TGFβ NAdr oxy-LDL bradikinin ACh ADP feszülés endothel EDHF NO PGI2 O2- TXA2 PGH2 ET-1 AII vascularis simaizom AKTIVÁCIÓ vasoconstrictio véralvadás adhesio RELAXÁCIÓ vasodilatatio alvadásgátlás antiadhesio

  28. thrombocyta hypertonia diabetes mellitus dyslipidaemia dohányzás PDGF TGFβ aktiváció nagy nyírófeszültség hyperglycaemia emelkedett LDL-szint nagy NADPH-oxidáz szint macrophag oxigén-szabadgyökök oxidált LDL ICAM VCAM MCP-1 endothel NO NO NO AII O2- TXA2 PGH2 ET-1 vascularis simaizom habos sejt

  29. intima normális artéria falvastagodás/ plakk stenosis plakkruptura átalakult macrophagok („habos sejtek”) simaizom sejtek kialakuló thrombus lymphocytás beszűrődés endothelium media calcium és choleszterin kristályok

  30. L-arginin citrullin NH2 C NH NH (CH2)3 HC NH COOH NH2 C O NH (CH2)3 HC NH COOH O2 H2O szintézis serkentés: nebivolol ARB NO-szintáz A II NO gátlás: ACE-i ARB NADPH-oxidáz peroxinitrit antioxidáns hatás: carvedilol, doxasosin calciumantagonisták O2 + elektrontranszfer szuperoxid-anion

  31. Köszönöm megtisztelő figyelmüket!

More Related