FEBBRE

1. FEBBRE • OMEOTERMIA: Capacità dell’organismo di preservare un equilibrio termico (animali a sangue caldo, uccelli e mammiferi) • PECILOTERMIA: Adeguamento della temperatura corporea a quella dell’ambiente (animali a sangue freddo rettili, anfibi, pesci)

2. FEBBRE • Il grado della temperatura corporea fisiologica è geneticamente determinato • Temperatura normale: 36,8-37°C. • Oscillazioni fisiologiche (variazioni circadiane) max 37,4 (tardo pomeriggio), min. 36,5 (prime ore del mattino) • Ipertermia in condizioni fisiologiche ad es. : esercizio muscolare intenso; nella donna aumento di circa 0,5°C nel periodo ovulatorio e per tutta la seconda metà del ciclo.

3. FEBBRE • MECCANISMO DI TERMOREGOLAZIONE • Il processo di termoregolazione è la capacità dell’organismo di mantenere costante la temperatura corporea ad onta delle variazioni di quella ambientale, e rappresenta una condizione di equilibrio omeostatico tra la quantità di calore prodotta dall’organismo “termogenesi” e la quantità di calore da esso perduto “termodispersione”. • La temperatura corporea è il risultato dell’equilibrio tra produzione (termogenesi) e dispersione di calore.

4. FEBBRE • La termoregolazione è sotto il controllo di centri termoregolatori situati nel sistema nervoso centrale nella regione preottica dell’ipotalamo anteriore . • Tale centro svolge le funzioni di termostato regolato in condizioni normali a 37°C(temperatura di riferimento) e risulta essere sensibile alle variazioni della temperatura corporea. • I neuroni del centro termoregolatore ricevono sia informazioni relative alla temperatura del sangue circolante che quelle provenienti dai termocettori cutanei. Le variazioni della temperatura di riferimento stimolano i centri termoregolatori ad innescare una risposta termodispersiva o conservativa.

5. FEBBRE • TERMOGENESI • Nell’organismo il calore è prodotto in tutte le cellule dall’attività metabolica di queste che trasformano in energia calorica l’energia chimica presente negli alimenti (carboidrati, lipidi). • L’organismo è in grado di produrre calore con la contrazione dei muscoli volontari(striati) sia volontariamente come avviene nel movimento e nel lavoro muscolare, sia involontariamente come nel brivido • La produzione di calore, quale risultante del metabolismo energetico, da parte di un soggetto digiuno e a riposo in ambiente termicamente neutro rappresenta il cosiddetto: “METABOLISMO BASALE”

6. FEBBRE • TERMOGENESI • Grasso bruno (nei bambini) ricco di mitrocondri • La produzione di calore è un processo a cui presiedono gli ormoni tiroidei (tiroxina), adrenalina e noradrenalina, glicocorticoidi, ormone della crescita. • Tiroxinaaumento dei processi ossidativiproduzione di calore • Adrenalina: 1) mobilizza in circolo il glicogeno immagazzinato nelle cellule epatiche: l’ossidazione del glicogenoè fonte di calore. 2) vasocostrizione periferica  riduzione della termodispersione.

7. FEBBRE • TERMODISPERSIONE Il calore viene eliminato dall’organismo attraverso varie vie Il calore prodotto dall’organismo viene ceduto all’ambiente circostante per: Convezione: la perdita di calore dipende dalla differenza di temperatura tra superficie cutanea e l’aria o l’acqua che lo circonda. Irraggiamento: viene disperso circa il 70% del calore corporeo: trasferimento di energia mediato da onde elettromagnetiche infrarossi; la termodispersione avviene quando la superficie cutanea ha una temperatura superiore a quella degli oggetti circostanti. Evaporazione: traspirazione circa il 30% del calore corporeo: si verifica attraverso la pelle “perspiratio insensibilis”ed in minima parte a livello dell’apparato resoiratorio. Perdita di calore anche attraverso l’emissione di feci e urine Sudorazione regolazione nervosa simpatica ed endocrina (adrenalina)delle ghiandole sudoripare. La dispersione di calore comporta sempre una differenza di temperatura tra il corpo e l’ambiente.

8. IPOTALAMO

9. IPOTALAMO REGO LA: la temperatura corporea (ipotalamo anteriore area preottica): aumento T • ipotalamo posteriore: diminuzione T • il ricambio idrico • l’attività ipofisaria • il comportamento alimentare • le manifestazioni comportamentali (comportamento sessuale, ricerca del cibo e del partner sessuale, stati emozionali che accompagnano la lotta, l’aggressione e la fuga);

10. FEBBRE • NORMOTERMIA Quando la temperatura corporea equivale a quella del punto di regolazione ipotalamico (circa 37°C) che è conservato.

11. FEBBRE IPOTERMIA Quando la temperatura corporea è al di sotto del punto di regolazione che è ancora conservato Cause: denutrizione insufficienza tiroidea (mixedema, tiroidectomia) avvelenamenti (da piombo, arsenico,fosforo) intossicazioni alcolica acuta Alcune forme di epatite paralisi muscolari

12. FEBBRE • IPERTERMIE NON FEBBRILI Quando la temperatura dell’organismo è piu’ alta rispetto al punto di regolazione ipotalamico che è conservato. CAUSE: da sforzo Ipertiroidismo Lesioni del SNC patologie dell’ipotalamo (traumi, neoplasie, emorragie cerebrali)

13. FEBBRE IPERTERMIA MALIGNA è una malattia ereditaria (mutazione di un gene presente sul cromosoma 19) trasmessa per via autosomica dominante, molto rara, che determina la comparsa, nei soggetti affetti, di gravi crisi ipertermiche (temp. sopra i 46°C) che possono culminare con la morte. Patologia muscolare che si manifesta durante l’anestesia generale causata da alterate concentrazioni di calcio nel sarcoplasma. Gli anestetici determinano apertura dei canali del calcio con aumento intracellulare di questo ione con conseguente incremento della termogenesi per attivazioni delle ATPasi calciodipendenti. Mutazione del gene sul cromosoma 19 che codifica le proteine del canale del calcio nel reticolo endoplasmatico liscio.

14. FEBBRE • Negli esseri umani la febbre è dovuta all'alterazione del punto di regolazione ipotalamico: in questo va distinta dall'ipertermia, che è l'elevazione della temperatura corporea senza disregolazione del centro termoregolatore ipotalamico. Quest'ultimo è ad esempio il caso del colpo di calore, in cui l'elevazione della temperatura corporea è dovuta a uno squilibrio tra calore assorbito e calore che è possibile disperdere.

15. COLPO DI SOLE • E’ causato dall’esposizione prolungata dei raggi solari a capo scoperto, con grave sintomatologia consistente in cefalea, delirio, allucinazioni. • Abnorme permeabilizzazione dei capillari aumentata quantità di liquor nei ventricoli e negli spazi subaracnoidei sintomi cerebrali e meningei  in casi gravi, morte. • Incidenza maggiore nei paesi tropicali, la copertura del capo con caschi di sughero costituisce un sicuro mezzo preventivo.

16. COLPO DI CALORE TROPICALE • Colpisce i soggetti che si recano nei paesi tropicali dove la temperatura ambientale puo’ superare 40°C. Il rischio di contrarre il colpo di calore aumenta con gli sforzi muscolari che incrementano la termogenesi. • La sintomatologia è grave puo’ condurre a morte. L’ipertermia puo’ giungere fino a 44°C, la sudorazione profusa provoca grave disidratazione e perdita di cloruro di sodio. La perdita di acqua e Sali produce ipovolemia (riduzione della massa di sangue circolante), caduta della pressione sanguigna aumento della viscosità del sangue (ispissatio sanguinis). Successivamente arresto completo della sudorazione crampi muscolari, delirio, convulsioni coma e morte.

17. COLPO DI CALORE COMUNE • E’ dovuta ad una insufficienza acuta della termoregolazione. Si verifica in locali chiusi e poco ventilati ad elevato concentrazione di vapore acqueo (lavanderie, locali con caldaie). Si manifesta in condizioni di eccessiva termogenesi per es. per eccessivo lavoro, temperatura elevata e alta umidità ambientale. Colpisce bambini e anziani. Sintomatologia: arresto della sudorazione , ipotensione per vasodilatazione periferica, polso frequente, lipotimia. Ha un decorso meno grave del precedente.

18. FEBBRE • ACCLIMATAZIONE • E’ una peculiare forma di risposta omeostatica dell’organismo. Si tratta di un adattamento progressivo dell’organismo a brevi esposizioni ad elevate temperature.

19. FEBBRE IPERTERMIA FEBBRILE Il punto di regolazione ipotalamico è piu’ elevato per alterazione dei centri termoregolatori ad opera di pirogeni esogeni o endogeni. Nella febbre si ha spostamento del punto di regolazione ipotalamico. I neuroni termosensibili sono stimolati da temp. superiori a 37°C ed i processi di produzione e dispersione del calore si adattano a questa nuova condizione.

20. FEBBRE • CAUSE • La febbre può avere diverse cause, le quali hanno comunque tutte come effetto comune quello di una attivazione del sistema immunitario, e in particolare dei macrofagi. Questi vengono stimolati a produrre citochine quali IL-1 e TNF-α, che vanno ad agire sul centro termoregolatore dell'ipotalamo inducendo la sintesi di PGE2. A sua volta, l'ipotalamo, "istruito" a mantenere una temperatura corporea più elevata, raggiunge lo scopo sia aumentando la produzione di calore (ad esempio attraverso la contrazione muscolare detta brivido) sia riducendone le perdite di calore attraverso la vasocostrizione (è per questo che mentre la febbre sale la pelle è fredda e pallida).

21. FEBBRE • La BEE è una unità morfo-funzionale in grado di isolare il liquido cerebro-spinale (LCS), o liquor ed il tessuto nervoso dal compartimento ematico regolando attivamente ed in modo selettivo gli scambi di sostanze e cellule tra sangue e parenchima cerebrale e fra sangue e LCS.

22. BARRIERA EMATO ENCEFALICA • La BEE è costituita anatomicamente dalla parete endoteliale dei capillari cerebrali e dai piedi o processi perivascolari degli astrociti. (lucido)

23. BARRIERA EMATO ENCEFALICA • Funzioni della barriera emato-encefalica • Proteggere il cervello da "sostanze estranee" presenti nel sangue, che potrebbero danneggiarlo • Proteggere il cervello da ormoni e neurotrasmettitori liberati per agire in altre parti del corpo. • Mantenere un ambiente costante per il cervello.

24. BARRIERA EMATO ENCEFALICA • Proprietà generali della barriera emato-encefalica • Le grosse molecole non passano attraverso la barriera. • Le molecole scarsamente solubili nei lipidi (grassi) non penetrano nel cervello. Le molecole solubili nei lipidi (come i barbiturici e l'alcool) attraversano, invece, molto bene la barriera. • Le molecole con elevata carica elettrica sono rallentate • La barriera emato-encefalica può essere annullata o ridotta dalle seguenti cause: • Ipertensione • Sviluppo: la barriera non è completamente formata alla nascita. • Iperosmolarità: una sostanza presente nel sangue ad elevata concentrazione può attraversarla. • Radiazioni. • Infezioni. • Traumi, Ischemia, Infiammazioni

25. FEBBRE • Re-setting del set point a valori superiori a 37°C • PATOGENESI DELLA FEBBRE • PIROGENI ESOGENI: Batteri Gram negativi e loro endotossine (lipopolisaccaridi), virus, protozoi, Gram positivi come Streptococchi e Stafilococchi. • PIROGENI ENDOGENI:IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-a, b e g, tumor necrosis factor a e b, proteina infiammatoria dei macrofagi (MIP-1); proteine rilasciate dai tessuti danneggiati (infarto, tumori, ustioni, danno da malattie autoimmuni), prodotti di origine immnunitaria. PGE2 e PGE1.

26. IPOTALAMO

27. FEBBRE • IPOTALAMO: • NUCLEI PREOTTICI TERMOREGOLATORI: • NEURONI W (Warm) • Neuroni w termodispersione • Neuroni c termoproduzione efferenze adenoipofisi (ormoni tiroidei->aumento produzione di ATP)

28. FEBBRE • PATOGENESI I pirogeni esogeni stimolano i monociti e i macrofagi a produrre e rilasciare IL-1, IL-6 e TNF, IFN. IL-1 , TNF trasportate a livello ipotalamico inducono la sintesi di PGE2 e 1 dalle cellule endoteliali dei vasi che irrorano il centro della febbre. Queste agiscono sul centro termoregolatore innalzando il livello di regolazione termico “resetting del set-point ipotalamico”.

29. FEBBRE • PATOGENESI • Le citochine pirogene veicolate nel sangue attraversano la BEE solo in quella zona che circonda l’area preottica ipotalamica, la cosiddetta “Organum vasculosum laminae terminalis” OVLT in corrispondenza della quale la BEE e deficitaria. • Le citochine non agiscono direttamente sui centri termoregolatori ma stimolano la sintesi di prostaglandine attivando la via della ciclossigenasi nei neuroni, nelle celleule gliali, e dalle cellule endoeliali. • Le PGE2 interagiscono con i recettori EP3 presenti sui neuroni dell’ipotalamo attivano l’adenilato ciclasi a produrre cAMPla temperatura di riferimento si sposta al di sopra dei 37°C .

30. FEBBRE • PATOGENESI • Le citochine pirogeniche possono essere prodotte direttamente nel microambiente ipotalamico sia per una risposta intracerebrale al danno (es. necrosi emorragica) sia per una risposta delle cellule endoteliali, iniziata sul versante ematico e trasmessa al versante cerebrale.

31. FEBBRE • Tutto cio’ conduce a: • Blocco della trapirazione diminuita termodispersionefebbre • Attivazione del sistema nervoso simpaticoaumento del tono muscolare (brivido) aumentata produzione di calorefebbre • SINTOMATOLGIA: • Inizialmente brividi, pallore per vasocostrizione superficiale; successivamente sensazione di caldo, vasodilatazione, iperventilazione, sudorazione.

32. FEBBRE • DECORSO DELLA FEBBRE • FASE DEL RIALZO TERMICO: aumento della temperatura, brusco o lento; è caratterizzato da sensazione di freddo, contrazioni toniche dei muscoli (brivido), vasocostrizione (pallore), pilo-erezione (riduzione della termodispersione).         • FASE DEL FASTIGIO: termolisi e termogenesi si equilibrano al punto di regolazione. Manca la sensazione di freddo, compare quella di caldo. La temperatura è sempre al di sopra di 37°C. • FASE DELLA  DEFERVESCENZA: è caratterizzata da sensazione di caldo e dall’abbassamento della temperatura corporea; spesso accompagnata da sudorazione profusa. • La caduta della febbre può avvenire gradualmente per crisi o bruscamente per lisi.

33. FEBBRE • TIPI DI FEBBRE Il rialzo termico assume andamenti caratteristici a seconda delle cause che producono la febbre: • FEBBRE CONTINUA: Rialzo termico sup. a 37°C con oscillazioni giornaliere della temperatura comprese tra 0.5 e 1 °C senza defervescenza. Es. : polmonite lobare, infezione da Salmonella typhi. • FEBBRE REMITTENTE: Le oscillazioni giornaliere superiori a 37°C sono comprese tra 1 e 3°C senza defervescenza (setticemie, endocardite batterica)

35. FEBBRE • TIPI DI FEBBRE 3. FEBBRE INTERMITTENTE: Le fasi iperpiretiche e quelle apiretiche si succedono secondo un ritmo della durata di piu’ giorni: febbre quotidiana (apiressia ore serali), terzana (rialzo termico a giorni alterni), quartana (rialzo termico dopo due giorni di apiressia). Nella Malaria i periodi di febbre e di apiressia si alternano a seconda del ciclo riproduttivo del Plasmodium. 4. FEBBRE RICORRENTE: periodi di temperatura elevata della durata di 4-5 gg seguiti da caduta per lisi e da brevi periodi di defervescenza (Infezione da Borrelia)

37. FEBBRE • TIPI DI FEBBRE:lucido 3,4, 5 5.FEBBRE ONDULANTE:L’abbassamento della temperatura ed il rialzo termico avvengono gradualmente e ciclicamnete (diversi giorni o piu’ settimane) senza che la temp. scenda a valori normali, per riprendere dopo qualche giorno di remissione completa (es. Brucellosi). 6.FEBBRE ALGIDA: Ipertermia interna sino 39-40°C con ipotermia periferica (es. colera) 7.FEBBRICOLA: Elevazioni quotidiane di lieve entità (al di sotto dei 38°C) e di lunga durata (TBC, infez. tonsillari o urinarie, tumori).

38. FEBBRE • ALTERAZIONI METABOLICHE DELLA FEBBRE: • AUMENTO METABOLISMO CARBOIDRATI: accentuata glicogenolisi epatica e muscolareaumento glicemia. • PRODUZIONE DI CORPI CHETONICI nel sangue con conseguente chetonuria. • Aumento considerevole dell’azoto urinario e presenza nelle urine di creatinina creatinuria (riflettono il danno muscolare). • RIDUZIONE DELLA DIURESI a causa di una maggiore eliminazione di acqua sia per via respiratoria che col sudore.

39. FEBBRE • TERAPIA DELLA FEBBRE: • INIBITORI DELLA CICLOSSIGENASI: • ASPIRINA E FANS • GLUCOCORTICOIDI: blocco della fosfolipasi, diminuizione di linfociti nel sito dell’infiammazione, riduzione della sintesi di citochine.