Farmakokinetika, resorpce (absorpce), transportní mechanismy

1. Farmakokinetika, resorpce (absorpce), transportní mechanismy MVDr. Leona Nepejchalová Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv

2. Farmakokinetika FARMAKOKINETIKA Dávka podaného léčiva BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST Léčivo distribuované v tkáních Koncentrace léčiva v systémové regulaci Léčivo metabolizované nebo vyloučené DISTRIBUCE CLEARANCE Koncentrace v místě účinku FARMAKODYNAMIKA Farmakologický účinek Klinická odpověď Toxicita Účinnost DISTRIBUCE

3. Farmakokinetika • se zabývá procesy, kterými organismus působí na molekuly léčiva, osudem léčiva v organismu a jeho účinkem z hlediska časového průběhu (absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace, hladiny účinné látky…), jejich matematickým popisem • změnami koncentrace léčiva v biofázi (prostor, ve kterém mohou farmaka reagovat se svými vazebnými místy) • změnami koncentrace léčiva v průběhu času v různýchkompartmentech organismu

4. Farmakokinetika Koncentraci v biofázi většinou nelze určit, často však odpovídá koncentraci v krevní plazmě. Kvantitativně vyjadřuje vztah mezi dávkou a účinkem léčiva pomocí měření jeho koncentrací v různých biologických tekutinách. Pohyb léčivacharakterizuje prostup z místa podání (resorpce, absorpce), pohyb mezi různými částmi organismu (distribuce), biotransformaci a vylučování (exkrece).

5. Farmakokinetika Lineární farmakokinetika – nezávislá na dávce, průběh změn koncentrace léčiva v čase, lineární vztah mezi dávkou (také koncentrací) a množstvím vylučované látky. Nelineární farmakokinetika – závislá na dávce, koncentrace léčiva nejsou úměrné velikosti podané dávky. V počáteční fázi může být vztah lineární a po překročení kapacity daného systému se stává kinetika nelineární.

6. Farmakokinetika • Transport léčiv je ovlivněn u procesů bez přísunu energie koncentračním gradientem (koncentrace léčiva v místě podání, rychlost odplavování díky prokrvení), velikostí plochy u orgánů s velkým povrchem (plíce, tenké střevo).

7. Farmakokinetika • Pokud do jejího popisu zahrneme i jiné třídy živočichů (ptáky, obojživelníky a ryby), zjistíme i extrémní rozdíly, přestože hlavní mechanismus eliminace je shodný. (průměrný poločas amikacinu u užovky Spilotes corais je asi 72 hodin, u psa, kočky, koně a člověka je 1.0, 1.3, 1.7 a 2.3 hodiny)

8. Farmakokinetické parametry • Farmakokinetické parametry charakterizují farmakokinetické chování léčiva, usnadňují využití farmakokinetických modelů

9. Farmakokinetické parametry Farmakologická analýza Kompartmentální model – centrální kompartmenty (krev, dobře krvené orgány – plíce, játra, ledviny) – periferní kompartmenty (svaly, kůže, předžaludky – bachor skotu a ovcí, tlusté střevo koní) Tento model počítá s kinetikou prvního řádu. Nekompartmentální model – kvantifikace farmakokinetických parametrů s fyziologickým významem (clearance, Vd, biologický poločas)

10. Farmakokinetické parametry Distribuční objem Vd (zdánlivý distribuční objem Vapp) Význam při teoretických farmakokinetických úvahách Míra kapacity zdánlivého prostoru (není reálný, je třeba ho chápat jako celkový objem ve kterém je léčivo v celém těle naprosto stejnoměrně distribuováno), který je v organismu pro léčivo k dispozici (jak v systémové cirkulaci, tak v tkáních) množství léčiva v těle Vd = ----------------------------- C C – koncetrace léčiva v krvi nebo plazmě

11. Farmakokinetické parametry Distribuční objem Vd (zdánlivý distribuční objem Vapp) Je ovlivněn řadou faktorů a proměnných: věk zvířat, pohlaví, nemoc, pKa léčiva, stupeň vazby léčiva na plazmatické bílkoviny, rozdělovací koeficient tuk/voda, stupeň vazby na ostatní tkáně organismu Lze ho využít k stanovení dávky, požadovaná koncentrace v plazmě může být stanovena podle vzorce D = C x Vd x živá hmotnost (kg) (D – dávka, C – požadovaná plazmatická koncentrace)

12. Farmakokinetické parametry Clearence rychlost eliminace CL = -------------------------- C CL = F x dávka / AUC F=1,0 pokud je léčivo podáno i.v.

13. Farmakokinetické parametry Rychlost eliminace léčiva všemi cestami vzhledem k jeho koncentraci v příslušné biologické tekutině. Vyjadřuje lépe účinnost vylučování léčiva z organismu než biologický poločas. Clearance má aditivní charakter, zahrnuje procesy v ledvinách, plících, játrech a ostatních orgánech, přechod zpět do střeva, hydrolýzu léčiva ve svalu nebo v krvi. Jednotlivé orgánové clearance dávají celkovou (systémovou) clearance. Charakterizuje výkonnost orgánů eliminace.

14. Farmakokinetické parametry Renální clearance – clearance nezměněné formy močí za jednotku času (závisí na pH moči, vazbě na proteiny a krvení ledvin) Játra – eliminace buď cestou biotransformace nebo cestou exkrece nezměněné látky do žlučí, případně kombinací obou, za jednotku času. Eliminace – nesaturabilní (rychlost je přímo úměrná koncentraci léčiva) – saturabilní (závislá na dávce, hodnota clearence se mění podle dosažené koncentrace léčiva)

15. Farmakokinetické parametry Orgánová clearence: Rychlost eliminace léčiva určitým orgánem lze definovat pomocí hodnot krevního průtoku tímto orgánem a koncentrací léčiva v krvi. S clearence je třeba počítat při výběru správného dávkovacího režimu pro udržení ustáleného stavu koncentrace (hlavněpři dlouhodobé terapii).

16. Farmakokinetické parametry Jednoduché výrazy pro clearance, krevní průtok a extrakci neberou v úvahu vazbu na bílkoviny v krvi nebo tkáních a nedovolí stanovení vnitřní schopnosti jater nebo ledvin eliminovat léčivo. (využívá se model venózní rovnováhy nebo tzv. dokonale promíchaný model: fu x CLint CL = Q x ---------------------- ) Q + fu x CLint Předpokládá, že koncentrace nevázaného léčiva opouštějící orgán se rovná koncentraci nevázaného léčiva v orgánu a vnitřní schopnost metabolizovat nebo odstranit léčivo (CLint) se rovná rychlosti eliminace dělené koncentrací nevázaného léčiva v orgánu.

17. Farmakokinetické parametry Clearance Léčiva s vysokým extrakčním koeficientem Schopnost orgánu metabolizovat léčivo převyšuje rychlost, kterou se léčivo do orgánu přivádí a orgán má velkou schopnost eliminovat léčivo biotransformací – clearence se přibližuje krevnímu průtoku orgánem. CL ≈ Q Eliminace je omezena pouze rychlostí krevního průtoku

18. Farmakokinetické parametry Clearance Léčiva s nízkým extrakčním koeficientem Schopnost léčiva metabolizovat léčivo je malá v porovnání s rychlostí přívodu, clearence je úměrná podílu nevázaného léčiva v krvi a vlastní (intrinsické) clearence orgánu. CL = fu x CLint

19. Farmakokinetické parametry Biologický poločas (plazmatický eliminační poločas t1/2) S biologickou dostupností důležitý pro určení správného dávkovacího režimu. Čas po němž se koncentrace v plazmě sníží na polovinu. t1/2 – vyjadřuje vztah mezi distribučním objemem a clearence; udává dobu, která je po změně určité rychlosti podávání potřebná k dosažení 50 % hodnoty nového ustáleného stavu (cca 4xt1/2) nebo k dosažení poklesu 50 % hodnoty dřívějšího ustáleného stavu.

20. Farmakokinetické parametry Biologická dostupnost Podíl nezměněného léčiva, který se po podání zvolenou cestou přívodu dostane do systémové cirkulace. U léčiva podaného nitrožilně se biologická dostupnost rovná 1. Na rozdíl od léčiva přijatého perorálně – biotransformace v játrech (efekt prvního průchodu játry = „first-pass“ efekt), biologická dostupnost je snížena v závislosti na jaterním extrakčním koeficientu.

21. Farmakokinetické parametry Biologická dostupnost Rozsah biologické dostupnosti se stanovuje prostřednictvím koncentrací léčiva v krvi nebo množství léčiva v moči. Mírou rozsahu biologické dostupnosti je plocha pod křivkou časového průběhu koncentrací v krvi = AUC (area under the curve) – záleží na množství resorbované látky a clearance.

22. Rozdíly v biologické dostupnosti Rozdíly v biologické dostupnosti u p.o. podávaných léčiv jsou dány rozdílem mezi monogastry a přežvýkavci. Když je podán chloramfenikol p.o. ve stejné formě poníkům, kozám, prasatům, psům a kočkám jsou rozdíly v relativní AUC: nejvyšší rozsah absorpce je u koček a klesá v tomto pořadí: kočky, psy a prasata (přibližně stejné plochy), poníci, kozy. U koz je antibiotikum rychle degradováno redukcí aromatických nitro-skupin na arylamin mikroflórou předžaludků a nemusí být vždy pro absorpci dostupné.

23. Rozdíly v biologické dostupnosti Biologický poločas salicylátu u kočky je 4krát až 5krát delší než u psa. Což je ovlivněno rychlostí biotransformace v játrech koček, protože mají relativní nedostatek mikrosomální glukuronyltransferázy. U psa se podává po 12 hodinách, u kočky po 48 hodinách k udržení analgetického účinku 10 mg/kg ž.hm.. U krav je účinná plazmatická koncentrace salicylátu po podání mnohem vyšší dávky (100 mg/kg ž.hm.) než u monogastrů, zřejmě je spojena s efektem rozředění v bachorové tekutině. Dávkovací interval 12 hodin je dán spíše absorpcí než biologickým poločasem.

24. Resorpce (absorpce) • Léčivo prochází po podání přes množství membrán, než dosáhne místa účinku – přes více vrstev buněk (kůže, vagína, kornea) nebo jen jednu vrstvu (enterocyty, epiteliální buňky renálních tubulů) • prostup léčiva z místa aplikace do krevního řečiště, závisí na fyzikálních pochodech difúze a distribuce, případně transportu přes transportní proteiny

25. Resorpce • rychlost závisí na rychlosti příjmu látky, na místě aplikace, na lékové formě (roztok, prášek, tableta, dražé a vlastnostech přípravku – velikost krystalů, rychlost rozpadu tablet atd.) a na fyzikálně-chemických vlastnostech léčiva (velikost molekul, rozpustnosti, disociaci, afinitě k molekulám transportních fyziologických mechanismů). • Je považována za ukončenou, pokud molekula dosáhla krevního řečiště (závisí na funkčním stavu orgánů a tkání), u lokálně aplikovaných látek, pokud pronikla do místa účinku (lokální anestetika, sympatomimetika vyvolávající dekongesci sliznic, inhalační broncholytika) • Resorpční podíl – procentuální podíl látky zmnožství nabídnutého k resorpci

26. Resorpce Vliv fyzikálně – chemických vlastností Resorpci usnadňuje nízká molekulární hmotnost, nepřítomnost elektrického náboje, dobrá rozpustnost v tucích, silné prokrvení a vhodný stupeň permeability Látky hydrofilní Látky lipofilní Látky amfifilní – mají hydrofilní a lipofilní část molekuly, jejich rozpustnost se mění v závislosti na vlastnostech rozpouštědla.

27. Resorpce Vliv fyzikálně – chemických vlastností Vliv polarity molekul Vliv molekulové hmotnosti Malé molekuly do 300 (např. etanol) Malé peptidy 1000 – 2000 Velké peptidy 5000 – 8000 Albumin 65 000 Molekulová hmotnost většiny léčiv je v od 100 nebo 1000.

28. Resorpce Aby se léčivo absorbovalo a dostalo k cílovému orgánu, musí mít jeho molekuly schopnost difúze nebo podléhat transportu přenašečovými systémy. Většina vstupuje do interakce se specifickými vazebnými místy = vazebnými receptorovými centry. Tyto interakce jsou ovlivněny stereospecifitou: více jak 25 % je tvořeno chirálními molekulami (stereoizomery), obvykle nejsou zaměnitelné, liší se účinky na organismus a často i eliminací z organismu.

29. Resorpce (absorpce) a podání léčiv Léková forma a cesta podání mohou mít vliv na selektivitu léčiva a tím i na jeho klinickou indikaci. Proces absorpce je ovlivněn rozpustností lékové formy, cestou podání, fyzikálně chemickými vlastnostmi léčivé látky. Důležitá je rovnováha mezi rozpustností ve vodě (nutná pro rozpuštění léčiva v střevních tekutinách a pro distribuci v extracelulárních tekutinách těla) a rozpustností v tucích, která je požadovaná pro prostup přes membrány GIT a ostatní membrány v organismu.

30. Kvantifikace absorpce léčiva • AUC (AUCM) • Rychlost absorpce • Rozsah absorpce – biologická dostupnost Biologická dostupnost může být ovlivněna rozpuštěním (pevné lékové formy) v GIT, nestabilitou nebo inaktivací látky ve střevním obsahu, transportem přes mukózu (epitel), metabolizací v mukóze a játrech před vstupem do systémového oběhu

31. Prostup biologickými membránami • Souvislá lipidová dvojvrstva do níž jsou zabudovány různé membránové proteiny. Některé plazmatické membrány obsahují proteoglykanové molekuly (zřejmě jsou důležité pro mezibuněčný a buňka-matrix rozlišovací proces). Lipidové molekuly jsou amfifilní, hydrofilní (polární) konec je orientován na zevní strany membrány a hydrofóbní (nepolární) dovnitř membrány. Tři hlavní typy lipidových molekul membrán: fosfolipidy, cholesterol (jeho zvýšené množství snižuje tekutost membrány a způsobuje její rigiditu) a glykolipidy. Membrána je fluidní, se schopností se samouspořádat a spontánně se zacelit. • Proteiny plní funkční úkoly (receptory, enzymy, transportní systémy; strukturální funkce)

32. Prostup biologickými membránamiHlavní mechanismy a) Difúze ve vodním prostředí – epiteliální rozhraní (rohovka, střevní epitel, výstelka močového měchýře) kde jsou buňky těsně spojeny, pouze pro dostatečně malé molekuly, které projdou malými vodními póry a lipofilní látky – filtrace – důležité pro renální exkreci (glomerulární filtrace), přesun léčiva z cerebrospinálního moku, transport léčiv přes membránu jaterních sinusoid – ve většině kapilár jsou poměrně široké mezibuněčnéprostory (v některých částech mozku – hypofýze, šišince,…), některé kapiláry mají endotelie spojené membránovými úseky v takovém rozsahu a tak, že brání mezibuněčné difúzi látek (např. CNS tvoří základ hematoencefalické bariéry)

33. Prostup biologickými membránamiHlavní mechanismy b) Lipidová difúze – po rozpuštění v membránových lipidech pasivním přestupempodle koncentračního gradientu –        jeden z nejdůležitějších mechanizmů –        snadno prostupují hydrofóbní molekuly (O2, N2, benzen), méně snadno malé nenabité polární látky (voda, močovina, CO2) a neprostupují velké nenabité látky i ionty s nábojem –        léčiva jsou dopravována k lipoidním membránám ve formě vodných roztoků, rozpustnost v tucích je dána rozdělovacím koeficientem oktanol/voda nebo olivový olej/voda –        rychlost difúze je dána Fickovým zákonem: P x A x (C1 – C2) J= ----------------------- určuje vztah mezi množstvím látky, které prostoupí T za jednotku času membránou (flux, rychlost prostupu) (J) a koeficientem permeability (P), plochou (A) a tloušťkou vrstvy (T), přes kterou dochází k přestupu a koncentračním gradientem (C1 – C2)

34. Prostup biologickými membránamiHlavní mechanismy c) Transport přes membrány cestou specifických přenašečů = transportní proteiny (facilitovaná difúze), uplatňuje se zde kompetitivní inhibice; není závislá na energii a nedochází k transportu proti koncentračnímu spádu – v hemoencefalické bariéře tyto přenašeče transportují za fyziologických podmínek aminokyseliny, odstraňování určitých léčiv s CNS (např. peniciliny) přes plexus choroideus, v proximálních tubulech ledvin jsou to přenašeče pro slabé kyseliny. – vstup glukózy do většiny buněk je facilitovaná difúze ovlivněná inzulínem, ale přechod přes membránu GIT a exkrece buňkami proximálního tubulu ledvin jsou aktivním transportem.

35. Prostup biologickými membránamiHlavní mechanismy – draslík udržující diuretika inhibují mechanismus výměny sodných a draselných iontů v distální části nefronu také kompetitivním antagonismem účinku aldosteronu na tubuly (např. spironolakton) nebo přímou interferencí s tubulárním transportem kationtů (triamteren, amilorid) iontové kanály – představují póry pro prostup vody, při otevření slouží k průniku iontů určité velikosti a náboje. Stupeň transportu iontů přes membránu lze ovlivnit tzv. ionofory (malé hydrofóbní molekuly, které po rozpuštění v lipidové dvojvrstvě zvýší její permeabilitu pro ionty (např. antibiotika).

36. Prostup biologickými membránamiHlavní mechanismy d) Aktivní transportní mechanismy – proti elektrochemickému gradientu, vyžadují přívod energie, přenašečové proteiny se chovají jako na membránu navázané enzymy – mají substrátovou a alosterickou regulaci. transportéry = kariérové proteiny = přenašeče – uniporty, symporty, antiporty (Na+, K+-ATPáza)

37. Prostup biologickými membránamiHlavní mechanismy e) Exocytóza – obsah transportních nebo sekrečních vezikul je uvolněn do extracelulárního prostoru (sekrece katecholaminů nebo acetylcholinu z nervových zakončení vegetativních nervů). Endocytóza – opak exocytózy, jsou dva typy: pinocytóza (receptory zprostředkovaná endocytóza) – pro léčiva s mimořádně velkou molekulou, dochází k ohraničení extracelulárního materiálu do membránových vezikul, významné především u polypeptidů fagocytóza – velké částice (baktérie, buněčné zbytky)

38. Prostup biologickými membránamiHypotéza vlivu pH Mnohá léčiva jsou slabé kyseliny nebo slabé báze, tyto sloučeniny jsou relativně více rozpustné ve vodě v ionizovaném (polárním) stavu a naopak více rozpustné v tucích, jestliže nejsou ionizovány (C1 – C2). Ionizovaná forma je prakticky vyloučena z transmembránové difúze, protože je málo rozpustná v tucích. Hodnota pH prostředí určuje stupeň ionizace slabých kyselin a bází podle Hederson-Hesselbachovy rovnice: protonizovaná forma log (--------------------------------) = pKa – pH neprotonizovaná forma u kyselin protonizovaná forma = neionizovaná neprotonizovaná forma = disociovaná, ionizovaná u zásad opačně

39. Prostup biologickými membránamiHypotéza vlivu pH Membrána žaludeční sliznice propouští (jako jednoduchá lipoidní bariera) pouze v tucích rozpustné, neionizované formy kyselin. Stejně tak kyselá moč masožravců umožňuje pasivní reabsorpci kyselých léčiv (pKa 3,0 – 7,2) v distální částí nefronu. Naopak alkalická moč umožňuje jejich exkreci díky ionizaci organických kyselin.Míra exkrece některých léčiv může být ovlivněna změnou pH moči (využitelné u předávkování pokud bude vyloučena velká část nemetabolizované látky z podané dávky). Zásaditá léčiva (narkotická analgetika, fenothiazinové trankvilizery, ketamin, xylazin, diazepam, antiarytmika) mají tendenci koncentrovat se v tekutinách, které jsou mají nižší pH než plazma, jako např. intracelulární tekutina (pH 7)

40. Prostup biologickými membránamiHypotéza vlivu pH Předpověď přechodu antibiotika ze systémového oběhu do mléka laktujících zvířat (pouze neionizované liposolubilní molekuly organických elektrolytů ve vodné fázi krevní plazmy difundují do mléka). Epiteliální membránaodděluje krev (pH 7,4) od mléka (pH 6,5 - 6,8), to znamená, že slabé kyseliny se dostávají do mléka méně než slabé báze (kromě aminoglykosidových antibiotik – jsou polární). Při mastitidách se pH mléka zvyšuje nad 7,0 a zvyšuje se koncentrace slabých kyselin v mléce.

41. Porovnání absorpce léčiv Gradient pH mezi plazmou a gastrointestinální tekutinou u různých druhů ovlivňuje rozsah absorpce p.o. podaných léčiv a distribuci nebo exkreci z GIT u parenterálně podaných léčiv (slabé organické elektrolyty). Rozdílné gradienty u různých druhů domácích zvířat závisí na potravních zvyklostech. Obecné rozdělení na • Býložravce: kůň, kráva, ovce, koza • Všežravce: prasata • Masožravce: psi, kočky Průměrné pH žaludečního obsahu je obvykle vyšší u koní (pH 5,5) než u psů a prasat (obvykle 3 – 4). Kůň nepřetržitě přijímá potravu a má žaludek s relativně malou kapacitou, a je zřídkakdy prázdný.

42. Monogastři Fyziologie trávení a absorpce léčiv jsou obecně obdobné u prasat, koček a psů. Absorpce je podobná jako u lidí, léčiva jsou absorbována pasivní neiontovou difúzí, hlavně v kraniálním části tenkého střeva. Rychlost vyprazdňování žaludku je zřejmě nejdůležitější fyziologický faktor, který ovlivňuje míru absorpce, poněvadž tenké střevo je hlavním místem absorpce.

43. Monogastři Ale i psů a koček může pH v žaludku kolísat od 1 do 6, což závisí na časových vztazích ke krmným stimulům. Proto může být rozpustnost některých přípravků dramaticky rozdílná u lačných psů a koček a po nakrmení.

44. Monogastři Kůň má jednoduchý žaludek, trávení polysacharidů probíhá v tlustém a slepém střevě. U nakrmených koní se léčivo dostává až do tlustého střeva, kde jeho vstřebávání může být ovlivněno metabolismem mikroorganismů nebo může tyto mikroorganismy (důležité pro metabolismus polysacharidů) ovlivnit. Narušení mikroflóry může ovlivnit i život koně.

45. Polygastři (přežvýkavci) Hlavním znakem trávení u přežvýkavců je nepřetržitá mikrobiální fermentace v předžaludcích (retikulorumen). Obsah předžaludku může být tekutý až semisolidní konzistence, úzký rozsah hodnot pH 5,5 – 6,5 i při vysoké koncentraci těkavých mastných kyselin (díky pufrovací schopnosti zásaditých slin pH 8,0 – 8,4). Bachor má značnou absorpční kapacitu. Po rozmělnění a mikrobiálním natrávení je tekutá část s rozptýlenými kousky krmiva pasážována přes omasum do abomasa. pH v slezu je obvykle okolo 3.

46. Polygastři (přežvýkavci) Díky velkému objemu bachorových tekutin (skot 60 l, ovce 4,5 l) lze dosáhnout pouze velmi nízkých koncentrací p.o. podávaných léčiv, ať už jsou podány v tekuté a nebo pevné lékové formě (což ovlivní rychlost absorpce, ale nemusí nutně ovlivnit rozsah). Velmi dobře se v předžaludku absorbují neionizované liposolubilní slabé organické kyseliny. Mikroflóra může inaktivovat některá léčiva hydrolýzou nebo redukcí účinných látek. Naopak dlouhodobé podávání antibiotik může utlumit mikrobiální aktivitu a narušit metabolismus polysacharidů.

47. Polygastři (přežvýkavci) I přes vrstevnatý dlaždicový epitel difundují neionizované v tucích rozpustné organické báze a kyseliny podané parenterálněz krevního oběhu do bachorové tekutiny, kde jsou ionizovány (ionizace závisí na pKa). Koncentrace slabých organických elektrolytů v bachorové tekutině závisí na podané dávce, cestě podání, rozpustnosti v tucích , pKa léčiva, relativní rychlosti absorpce z a přísunu do bachorové tekutiny, rozsahu přívodu slin (vliv na organické kyseliny), stupni vazby léčiva na plazmatické bílkoviny, účinnosti eliminace (biotransformace a exkrece).

48. Pro značné rozdíly v morfologickém uzpůsobení a ve fyziologii trávení mezi býložravci (zde pak mezi koněm a přežvýkavci) a masožravci je nereálné extrapolovat údaje o absorpci p.o. podaného léčiva z jednoho druhu na jiný mezi skupinami s odlišným typem trávení.

49. Bioekvivalence Farmaceuticky ekvivalentní léčivé přípravky, které dávají ekvivalentní profily plazmatických koncentrací s ohledem na rychlost a rozsah absorpce, které vyvolají stejnou farmakologickou odpověď (léčebný účinek). Dva přípravky jsou bioekvivalentní, když rychlost a rozsah absorpce účinné látky v přípravcích je statisticky ekvivalentní s ohledem na předem stanovená kritéria za kontrolovaných podmínek testů. Sledované parametry: AUC; Cmax, tmax (podle nich se stanovuje časování odběru krevních vzorků)

50. Novorozená mláďata Lepší absorpce z GIT, nízká vazba na plazmatické proteiny, větší objem distribuce léčiv, zvýšená propustnost hematoencefalické bariéry, pomalejší eliminace (obzvláště v prvních pěti dnech). Absorpce z GIT během prvních 24 hodin po narození, zvýšená systémová dostupnost.