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Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms

Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms. Prof. Dr. Johannes Klein, Med. Klinik I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck. Millionen Diabetesfälle 2000 vs. Projektion für 2030, mit projizierten Veränderungen in Prozent. Hossain P et al. N Engl J Med 2007;356:213-215.

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Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms

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Presentation Transcript

  1. Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms Prof. Dr. Johannes Klein, Med. Klinik I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck

  2. Millionen Diabetesfälle 2000 vs. Projektion für 2030, mit projizierten Veränderungen in Prozent Hossain P et al. N Engl J Med 2007;356:213-215

  3. Metabolisches Syndrom als eigenständiges Risiko MetSyn confers cardiovascular risk beyond that which is associated with its component risk factors Gami AS et al., J Am Coll Cardiol. 2007;49(4):403-414.

  4. Und das Metabolische Syndrom existiert doch, Ja, es feiert fröhliche Urständ‘ ...

  5. Hauptthesen: 1 Metabolisches Syndrom ist keine Charakterschwäche 2 Fett ist nicht alles, aber ohne Fett ist alles nichts

  6. 365 x 1 g = 365 g Gewichtszunahme pro Jahr Nach 30 Jahren: ungefähr 10 – 12 kg Gewichtszunahme 1 Messerspitze Butter = 1 g Fett, i. e.9 kcal Durchschnittlicher Energieumsatz (DEU) pro Tag: 2700 kcal 9 kcal entspricht gerade einmal 0,3 % des DEU Dies entspricht genau der Gewichtszunahme eines 50 Jahre alten durchschnittlichen Europäers seit seinem 20. LJ Der Organismus nimmt über eine Periode von 30 Jahren den Unterschied einer Messerspitze Butter täglich wahr!

  7. Hormone Gene Nahrungsaufnahme = GU + KA + T GU = Grundumsatz KA = Körperliche Aktivität T = Thermogenese Energie-Homöostase gestört Nahrungsaufnahme = Energieabgabe

  8. NPY AgRP - Leptin Ghrelin NPY-/ MC4-Rez.- Neuronen aMSH/ ACTH CART + Endokrine Aktivität Sättigung Neuropeptide/ Sympathisches Nervensystem Insulinsensitivität Thermogenese Glukose Insulin Regulationsprinzipien der Energiehomöostase

  9. Version 1.2 15 June 2005 Placebo Rimonabant 20 mg/PLB Rimonabant 20 mg 0 -2.3 kg ± 0.5 -2 -4 -3.2 kg ± 0.4 Weight change (Kg) -6 -8 -7.4 kg ± 0.4 -10 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 LOCF Weeks Autonom regulierter Stellwert für Energiehomöostase existiert ITT, LOCF Weight (kg) Change from Baseline over 2 Years (Mean +/- SEM) X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727.

  10. Hauptthesen: 1 Metabolisches Syndrom ist keine Charakterschwäche 2 Fett ist nicht alles, aber ohne Fett ist alles nichts

  11. Individual Protection Against Environment: Fit for Fight & Flight: Immune System Preservation of Species: Reproduction: Endocrine System Survival Energy storage & release: Energy management Klein, Discovery Medicine 2006

  12. Immune Function Endocrine Function Adipose Tissue Energy Management Fettgewebe als „Critical link Organ“ Fit for Fight & Flight Reproduction Energy storage & release Klein, Discovery Medicine 2006

  13. Hypoplasia/ Hypotrophy: Lipodystrophy Diabetes Fat Cell Mass Dyslipidaemia Eufunction Longevity Fertility Dysfunction: Adiposopathy Glucose/Energy Homeostasis Intact Immune System Cardioprotection Diabetes Dyslipidaemia Hypertonus Hyperplasia/ Hypertrophy: Obesity Cardiovascular Morbidity Cancer

  14. Intraabdominelle Fettmasse mit Insulinresistenz korreliert 15 r= -0.59 10 Insulin-mediated glucose disposal(mg/kg lean body mass/min) 5 0 0 2 4 6 Intra-abdominal adipose tissue volume (L) Banerji et al 1999

  15. Bauchumfang unabhängig mit KHK-Risiko assoziiert (auch nach Korrektur von BMI!) 3.0 2.44 2.31 p for trend = 0.007 2.5 2.06 2.0 Relative risk 1.5 1.27 1.0 0.5 0.0 <69.8 69.8-<74.2 74.2-<79.2 79.2-<86.3 86.3-<139.7 Quintiles of waist circumference (cm) Rexrode et al 1998

  16. Fettzell-Funktionen Insulinsensitivität

  17. Schutz vor Adipositas Verlängerte Lebenserwartung Diabetes P IRS Signalkaskade Glut4 Glukoseaufnahme Lipidakkumulation Insulinsignaltransduktion Blood Glukose-Moleküle Insulin Membran Zytoplasma

  18. Fettzell-Funktionen Insulinsensitivität Thermogenese

  19. Reduktion der Glukoseaufnahme im braunen Fett im PET Scan bei Erwachsenen Kälte-exponiert Nach Aufwärmung Garcia CA et al. Mol Imaging Biol 2005

  20. Braun-Fett-spezifische Genexpression bei Insulinresistenz reduziert Yang X et al., OBES RES 2003, 11:1182-1191

  21. Molekulare Ziele für die Induktion von Thermogenese • Medikamente/Hormonsysteme, die diese Faktoren regulieren: • Thiazolidindione (Insulin Sensitizer) • Metformin • Endocannabinoid-System • Leptin

  22. Fettzell-Funktionen Insulinsensitivität Thermogenese Hormonsekretion

  23. Adaptiert von Klein et al.,Trends Endocrinol Metab 2006;17:26-32

  24. Umwelt und Gene: (Neuro-)Humorale Faktoren/Regelkreise Fettzelle Metab. Syndrom und Kardiovaskuläre Komplikationen Kritische pathogenetische Elemente für die Ausbildung des kardiometabolischen Risikos Adiposopathie

  25. Glukokortikoidbehandlung Chronische Glukokortikoidexposition verändert die Fettzellmorphologie Kontrolle

  26. Große Adipozyten wirken proinflammatorisch. Skurk T et al., J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92:1023–1033

  27. Antiinflammatorischer Therapieansatz wirkt anti-diabetisch. Rother K. N Engl J Med 2007;356:1499-1501 Larsen CM et al., N Engl J Med 2007;356:1517-1526

  28. Umprogrammierung: • Lebensstil: Ernährung, Bewegung • Thermoadaptation, Schlaf • Frühkindliche/Fetale Prägung • Kumulative Effekte • bei Unschärfe des Regelsystems Black Box Hypertrophie und Hyperplasie Intraabdomineller Fettzellen + Adipostat-Störung: Ektopes Fett in Muskel und Leber Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente Energiehomöostase- Imbalanz (Afferenz UND Efferenz!)

  29. Umprogrammierung: • Lebensstil: Ernährung, Bewegung • Thermoadaptation, Schlaf • Frühkindliche/Fetale Prägung • Kumulative Effekte • bei Unschärfe des Regelsystems Energiehomöostase- Imbalanz (Afferenz UND Efferenz!) Black Box Hypertrophie und Hyperplasie Intraabdomineller Fettzellen + Adipostat-Störung: Ektopes Fett in Muskel und Leber Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente

  30. Insulinresistenz • Umprogrammierung: • Lebensstil: Ernährung, Bewegung • Thermoadaptation, Schlaf • Frühkindliche/Fetale Prägung • Kumulative Effekte • bei Unschärfe des Regelsystems Sekretions- störung Multisystem-Interaktionen: (Freie Fettsäuren, Adipokine, ektopes Fett) Dyslipidämie Hypertonus Black Box Kardiovaskuläre Morbidität Adipose-Brain Crosstalk Entzündung Adiposopathie Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente

  31. Schlüsselfaktoren zur Induktion der Adiposopathie • Mechanismen der „Adipostat“-Einstellung/ektopen Fettbildung • Determinanten der differenziellen Fettdepotausbildung • Faktoren der altersabhängigen Fettmasseregulation Aus diesem Modell abgeleitete Fragen • Schlüsselmediatoren der Multisystem-Interaktionen • und beteiligte molekulare Mechanismen

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