Küratif Radyoterapi ve Kemoterapi Alan Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Olgularda

1. Gözde İşcan1,Serdar Özkök1, Deniz Nart2, Deniz Yalman1, Asuman Argon2, Senem Demirci1, Gürsel Çok3 Küratif Radyoterapi ve Kemoterapi Alan Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Olgularda Moleküler Prognostik Faktörler 1. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD 2. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji AD 3. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD

2. Giriş • KHDAK’de bilinen prognostik faktörler: KPS, kilo kaybı, evre, yaş, histolojik tip, tedaviye yanıt • Proliferasyon (Ki-67, siklin D 1) ve apopitoz belirteçleri (apopitotik indeks…) • DNA onarımı ve sentezinde görevli olan; Eksizyon Onarımı Çapraz Tamamlama Proteini Grup 1 (ERCC1) Ribonükleoit Redüktaz M1 (RRM1) • Angiogenezde görevli olan; Matriks Metalloproteinaz M7 (MMP7) Vasküler Endotelyal Büyüme Faktorü (VEGF)

3. ERCC1Eksizyon Onarımı Çapraz Tamamlama 1 Proteini • DNA Onarım Mekanizmaları • Doğrudan DNA onarımı • NER (nükleotit eksizyon onarımı) ve BER (baz eksizyon onarımı) • Rekombinasyonel onarım ve çift zincir kırığı onarımı • Çapraz bağların onarımı • Yanlış eşleşim onarımı • ERCC1, NER’de görevli olan bir proteindir. • NER sırasında hasarlı DNA bölgesi tanınır, çıkarılır ve boşluk ligasyonla kapatılır. ERCC1 platin direnci ile ilişkilendirilmiştir.

4. RRM1 Ribonükleotit Redüktaz M1 • Ribonükleotit redüktaz, DNA sentezi ile ilgili anahtar enzimlerden biridir. • Ribonükleotit redüktaz, • Hasarlı bölgenin çıkarılmasıyla oluşan boşluğu dolduran deoksiribonükleotitlerin sentezi • Artan RRM1/p53R2 DNA hasarı onarım kompleksi aktivasyonu boyunca DNA onarım etkinliği RRM1 gemsitabin direnci ile ilişkilendirilmiştir.

5. Nükleotid eksizyon onarım aşamaları ERCC1 -kesme RRM1- sentez

6. VEGFVasküler Endotelyal Büyüme Faktörü • Endotelyal hücre büyümesinde rol oynayan anjiogenik bir faktördür. • Damar geçirgenliğini arttırır ve endotele özgü mitojenik faktör olarak etki gösterir. • Endotel hücresinin proliferasyonuna, migrasyonuna ve differensiasyonuna yol açar. • Solid tümörlerin büyümesi anjiogeneze bağımlıdır, bu nedenle VEGF salgılarlar.

7. MMP7Matriks Metalloproteinaz 7 • Patolojik süreçlerde ise MMP salınımı artar ve uygun olmayan onarım mekanizmaları ile doku hasarı ve yeniden yapılanmaya neden olur. • MMP-2, MMP-7, MMP-9 ve MMP-12 ekstraselüler matriksin önemli bir bileşeni olan kollajen tip 4’ü parçalama yeteneğine sahiptir (metastaz…..)

8. RT ve KT etki mekanizması • RT’nin hedefi DNA’dır ve DNA’da çift zincir kırığı meydana getirir • DNA tamiri ile ilişkili proteinlerdeki değişiklikler tümör yanıtını ve hastalık prognozunu etkileyebilirler…. • Ekspresyon farklılıkları olan hasta gruplarında yanıt ve prognoz öngörülebilir ve bireyselleştirilmiş tedavi uygulanabilir….

9. Gereç ve Yöntem • Ocak 2000- Aralık 2008 EÜTF Radyasyon Onkolojisi AD’da KHDAK tanısı ile eş zamanlı KRT veya KT + RT alan 261 olgunun patoloji preparatlarından İHK için uygun olan 76’sı çalışmaya dahil edilmiştir. • Radyoterapi primer tümör ve lenfatiklere 2Gy/gün 44Gy ve ardından medulla spinalis korunarak toleransa göre 66-74Gy uygulanmıştır. • KT tüm olgulara platinle kombine olarak (dosetaksel, gemsitabin, vinorelbin, paklitaksel) uygulanmıştır. • Yanıt değerlendirmesi, WHO kriterleri kullanılarak radyolojik olarak yapılmıştır • Çalışma için EÜTF Klinik Araştırmalar Etik komitesinden 09.06.2010 ve 10-5/2 numaralı karar ile onay alınmıştır. • Değerlendirme sırasında yaşayan hastaların kendisinden, kaybedilen hastaların yakınlarından onam belgesi alınmıştır.

10. ERCC1, RRM1, MMP7, VEGF için İmmünhistokimyasal (IHK) boyama BenchMark XT tam otomatik İHK boyama cihazında gerçekleştirilmiştir. • ERCC1 immunreaktivitesi için nükleer, RRM-1, VEGF ve MMP-7 de sitoplazmik boyanmalar esas alınmıştır. • Boyanma yaygınlığı ve şiddetinin derecelendirilmesi: • Boyanma olmaması: 0 • %1-9 boyanma: 1+ • %10-49 boyanma: 2+ • %50 den fazla boyanma: 3+

11. MMP7 ERCC1 Şiddeti 2 yoğunluk 3 Şiddet 3 yaygınlık 3 Şiddet 1 yaygınlık 1 RRM1 VEGF Şiddet 1 yaygınlık 1 Şiddeti 2 yoğunluk 3 Şiddet 3 yaygınlık 3

12. Sonuçlar- Olgu özellikleri • 31 olgu (%40,7) uzak metastaz • 14 olgu (%18,4) lokal bölgesel progresyon • 15 olgu (%19,7) UM+LBP

13. ERCC1 ekspresyonu: 76 olgu (-): 1 olguda (+): 2 olguda (++): 30 olguda (+++): 43 olguda RRM1 ekspresyonu: 76 olgu (-): 18 olguda (+): 35 olguda (++): 21 olguda (+++): 2 olguda VEGF ekspresyonu: 68 olgu (-): 19 olguda (+): 18 olguda (++): 31 olguda MMP7 ekspresyonu: 73 olgu (-): 23 olguda (+): 24 olguda (++): 26 olguda

14. Tedaviye yanıt ile moleküler belirteçlerin ilişkisi

15. Genel Sağkalımı etkileyen prognostik faktörler

16. Hastalıksız Sağkalımı etkileyen prognostik faktörler

17. Lokal Bölgesel Progresyonsuz Sağkalımı Etkileyen Prognostik Faktörler

18. MMP 7 ekspresyonuna göre Hastalıksız Sağkalım ERCC 1 ekspresyonuna göre Hastalıksız Sağkalım ERCC 1 ekspresyonuna göre Lokal bölgesel progresyonsuz sağkalım

19. Tartışma • Tanımlanmış prognostik faktörler (iyi KPS, düşük N evresi, kilo kaybının %5’in altında olması, skuamöz hcli histoloji ve iyi tedavi yanıtı) çalışmamızda da sağkalımla ilişkili bulunmuştur. • Literatürde moleküler belirteçlerin (ERCC1, RRM1, MMP7 ve VEGF) prognozla olan ilişkisi konusunda net bir görüş birliği yoktur.

20. KHDAK’de ERCC1 ve RRM1’in azalmış ekspresyonunun iyi prognostik faktör olduğunu gösteren çalışmalar

21. KHDAK’de ERCC1 ve RRM1’in artmış ekspresyonunun iyi prognostik faktör olduğunu gösteren çalışmalar

22. KHDAK’de MMP7’in yanıt ve sağkalımla ilişkisini araştıran çalışmalar KHDAK’de VEGF’in yanıt ve sağkalımla ilişkisini araştıran çalışmalar

23. Sonuçlar • Çalışmamızda ERCC1 ve MMP7’nin kemoradyoterapi uygulanan lokal ileri KHDAK’de sağkalımı ve tümör yanıtını etkileyen prognostik faktörler olabileceği gösterilmiştir. Each patient’s cancer is like fingerprint and treatment decision should be done regarding this fact (Lauren Pecorino) Bu çalışma Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği Araştırma Projelerini Destekleme programı tarafından desteklenmiştir