1 / 77

İleri evre KHDAK tedavisinde kemoterapi ilaçlarının seçiminde moleküler belirteçlerin yeri var mı?

İleri evre KHDAK tedavisinde kemoterapi ilaçlarının seçiminde moleküler belirteçlerin yeri var mı?. Doç Dr Meltem Tor Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı. İleri evre KHDAK tedavisinde moleküler belirteçlerin yeri var mı?.

cid
Download Presentation

İleri evre KHDAK tedavisinde kemoterapi ilaçlarının seçiminde moleküler belirteçlerin yeri var mı?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. İleri evre KHDAK tedavisinde kemoterapi ilaçlarının seçiminde moleküler belirteçlerin yeri var mı? Doç Dr Meltem Tor Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

  2. İleri evre KHDAK tedavisinde moleküler belirteçlerin yeri var mı? • İleri evre KHDAK’nde kötü prognozu ve tedaviye yanıtı belirleyen moleküler belirteçlerin saptanması ile elde edilen hastaya özel moleküler tümör profili rasyonel tedavilerin planlanmasına katkıda bulunabilir mi?. • İlaç etkinliğini belirleyen genlerin belirlenmesi ile hastaya özel tedavilerin planlanması mümkün olabiir mi?

  3. Akciğer kanseri • Kanserle ilişkili mortalitede 1. • % 85: KHDAK • Cerrahi, Kemoterapi ve Radyoterapi • 5 yıllık sağkalım : 16%. • İleri evre >>erken evre

  4. İleri evrede kemoterapi • İkili rejimler vs tek ajan • Cisplatin/carboplatin,docetaxel/paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine • Hedefe Yönelik Tedaviler • İdame tedavileri

  5. İleri evrede kemoterapiye yanıt • Yanıt oranı: %17-37,Medyan sağkalım: 6.7-11.3 ay • 1-yıl sağkalım %31-46, 2-yıl sağkalım % 9- 21 • Birincil tedavi başarısız ise daha sonraki sistemik kemoterapide tek ajana yanıt %10 • Sistemik kemoterapi rezistansı tümörün moleküler özellikleri ilgili**

  6. Hedefe Yönelik Tedaviler • EGFR TKI : Faz III çalışmalar negatif • EGFRe karşı monoklonal antikorlar? • MMP Inhibitörleri • Farnezil tranferaz inhibitörleri • Proien Kinaz C alfa inhibitörleri • VEGF momoklonal antikoru (Bevacizumab) • r/o skuamöz histoloji, major hemoptizi, beyin metastazı, kontrolsuz HT, antikoagulasyon

  7. Prognostik ve prediktif değeri olan klinik faktörler • Yüksek evre • Erkek ** • PS* • >%15 kilo kaybı • Yüksek komorbidite • Sigara (>15pkyıl) • Asya ırkı*** • Yüksek serum LDH • Yüksek serum kalsiyum • Düşük serum albumin • Skuamöz histoloji (N0-N1)**İYİ PROGNOZ *Kemoterapiye düşük yanıt, **EGFR TKI ne düşük yanıt, *** EGFR TKI ne yüksek yanıt

  8. Kanser = "acquired multigene disease“ • Moleküler patogenez • Human Genome Project &DNA chip teknolojisi: gen ekspresyon profili • Kanser tanı ve tedavisinde moleküler belirteçler • Akciğer kanserine yatkınlık • Erken tanı • Moleküler evrelendirme (hassas PCR ) • Kemoterapiye hassasiyeti belirleme

  9. Çevresel Maruziyet + Intrinsik Genom Bozukluğu Gen Mutasyonları

  10. Moleküler prognostik ve prediktif faktörler • Genomik ve proteomik yaklaşımlar • Prognostik belirteçler veya prediktif moleküler belirteçler • Rezeksiyon yapılan hastalardan elde edilen yeterli doku materyallerinde moleküler analizler(Doku bankaları vs) • KHDAK doku DNA, RNA ve proteinlerdeki değişiklikler • Assayler

  11. Klinik prognostik ve prediktif faktörler Prognostik faktörler: tedaviden bağımsız olarak hastalığın (sağkalım) sonucunu belirleyen faktör Yüksek risk vs düşük risk Prediktif faktörler: Tümörün tedaviye yanıtını (tümörün küçülmesi, tedavi başarısı) tahmin edebilen faktör

  12. Prognostik ve prediktif önemi olan moleküler testler

  13. Prognostik ve Prediktif belirteçler • Kadın olmak: • iyi prognostik faktör (KHDAK sağkalım daha iyi) • iyi bir prediktör (EGFR TKI tedavi yanıtı: kadın> erkek • Yüksek ERCC1 ekspresyonu: • iyi prognostik faktör (sağkalım daha iyi) • kötü bir prediktör ( platin bazlı tedaviye kötü yanıt)

  14. Moleküler belirteçler • DNA tamir genleri (ECRRM1, RRM1, BRCA) • Apoptoz ve hücre siklusu regulatörleri (P27kip) • Oligonukleotid-Bazlı Gen Ekspresyonu • Serum Proteomik Profilleri • EGFR ve Gen Kopya Sayıları • Tubulinler • KRAS • VEGF

  15. DNA tamir genleri • Apoptoz ve hücre siklusu regulatörleri (P27kip) • Oligonukleotid-Bazlı Gen Ekspresyonu • Serum Proteomik Profilleri • EGFR ve Gen Kopya Sayıları • Tubulinler • KRAS • VEGF

  16. DNA Tamir Genleri • ERCC1 (excision repair cross complementation) • RRM1 (regulatory subunit of ribonucleotide reductase)

  17. Excision Repair Cross-Complementation Group1 (ERCC1) • DNA tamir geni • NER kompleksinin 5´endonucleazını kodluyor • Intratumoral DNA hasarını belirleyen ara bir biyolojik belirteç • Cisplatin’in sitotoksik etkisi: DNA çaprazbağlarına yol açan addüktler kanser hücrelerinin ölümüne sebep olur. • NER kompleksi bu addüktleri tanır ve ortamdan kaldırarak platin ajanlarına karşı direnç oluşmasını tetikleyebilir.

  18. Nukleotid eksizyon tamir (NER) kompleksi • Bozulmuş bir NER yolu malign fenotipin artması ile birlikte genom instabilitesine yol açar. • Kemoterapi duyarlı olgularda =>Düşük NER aktivitesi=>apoptoz • Kemoterapi dirençli olgularda=>Yüksek NER aktivitesi=>Adduct parçalanır ve DNA onarılır.

  19. Excision Repair Cross-Complementation Group1 (ERCC1) • Nukleotid eksizyon tamir (NER) yolu cisplatinin yaptığı DNA hasarını onaran yoldur. • ERCC1 bu onarım işinde hız-sınırlayıcı enzim olarak görev alır. • ERCC1 enzimini aşırı eksprese eden kanser hücrelerinde de novo cisplatin rezistansı olasılığı daha yüksektir.

  20. . • Rezeksiyon uygulanmış 51 KHDAK . • ERCC1 mRNA ekpresyonu <50 ve >50 • Yüksek ERCC1 ekspresyonu vs düşük ERCC1 • Median sağkalım farkı P=.01 • 94.6 ay vs 35.5 ay • ERCC1 ** Sağkalım ile ilişkili Simon GR, Sharma S, Cantor A, et al. ERCC1 expression is a predictor of survival in resected patients with non-small cell lung cancer. Chest. 2005;127:978-983.

  21. Simon et al.ERCC1 expression is a predictor of survival in resected patients with non-small cell lung cancer. Chest. 2005;127:978-983.

  22. International Adjuvant Cancer Trial (IALT) kohortu. • IHC boyama>>ERCC1 protein ekspresyonu • 761 rezeksiyon uygulanmış KHDAK • Cisplatin-bazlı kemoterapi vs takip • Yüksek ERCC1 vs düşük ERCC1 ekspresyonu ( cutoff: median) Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 innon-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006;355:983-991.

  23. Olaussen et al. N Engl J Med. 2006;355:983-991.

  24. Kontrol grubunda KT almayan olgularda • ERCC1- pozitif >>>DAHA UZUN SAĞKALIM vs ERCC1-negatif • HR 0.66; 95% CI 0.49 to 0.90; P=.009 • Adjuvan KT alan olgularda • ERCC1- negatif >>>DAHA UZUN SAĞKALIM • HR 0.65; 95% CI 0.50 to 0.86; P=0.002 • ERCC1-pozitif • HR 1.14; 95% CI 0.84 to 1.55; P=0.40 Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 innon-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006;355:983-991

  25. Düşük ERCC1 ekspresyonu = Rezeksiyon yapılmış KHDAK’de Cisplatin bazlı tx ile sağkalım yararı • Yüksek ERCC1 ekspresyonu = Kontrol grubunda sağkalım yararı (tm platin bazlı tx’ye dirençli) Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 innon-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006;355:983-991

  26. Kuratif rezeksiyon yapılmış 126 KHDAK olgusu • ERCC1 mRNA ekspresyonunun sağkalım ile ilgisi bulunmamış** • Düşük tumoral ERCC1 *Sağkalım > yüksek ERCC1 • Medyan sağkalım: 39.5 ay; P=.89 Rosell R, Skrzypski M, Jassem E, et al. BRCA1: a novel prognostic factor in resected non-small-cell lung cancer. PLoS ONE. 2007;2:e1129.

  27. DNA Tamir Genleri • ERCC1 (excision repair cross complementation) • RRM1 (regulatory subunit of ribonucleotide reductase)

  28. RRM1 • RRM1=Ribonukleotid redüktazın regulatör alt ünitesi • DNA sentez ve onarımı: ribonucleotide reductasedeoksiribonukletidlerin biyosentezini katalize eder • Gemcitabin’in moleküler hedefi** • Tümör supressör geni PTEN yardımıyla tümör hücresinin migrasyonunu ve metastaz oluşumunu baskılar** • RRM1 geninin bir kopyasının kaybında sağkalım süresi kısalır Bepler et al. Cancer Control April 2008, 15:130

  29. KHDAK’de RRM1’nin prognostik önemi • Rezeksiyon yapılmış KHDAK olgularda • RRM1 ekspresyonu vs sağkalım (P=.011) • RRM1 ekspresyonu vs hastalıksız sağkalım (P=.002) • Yüksek RRM1 ekspresyonu vs düşük RRM1 ekspresyon : daha uzun sağkalım ve gecikmiş nüks • Yüksek RRM1 ekspresyonu >>uzun dönem sağkalım yararı : evre, PS ve kilo kaybından bağımsız! Bepler G, Sharma S, Cantor A, et al. RRM1 and PTEN as prognostic parameters for overall and disease-free survival in patients with nonsmall- cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:1878-1885.

  30. Zheng Z, Chen T, Li X, et al. DNA synthesis and repair genes RRM1and ERCC1 in lung cancer. N Engl J Med. 2007;356:800-808. • Tümör spesimenlerinde RRM1 ve ERCC1 • Rezeksiyon yapılmış KHDAK Evre 1 olgularda: • Yüksek RRM1 ekspresyonu: (>40.5 cutoff: median ) vs düşük ekspresyonu (<40.5; HR 0.61; P=.02 • 120 ay vs 60.2 ay • RRM1 ekspresyonu ERCC1 ekspresyonu ile ilişkili • RRM1 + ERCC1 >>Birlikte kullanımda prognstik değeri artar!!,

  31. Zheng Z, Chen T, Li X, et al. DNA synthesis and repair genes RRM1 and ERCC1 in lung cancer. N Engl J Med. 2007;356:800-808.

  32. RRM1 mRNA ekspresyonunun sağkalım ile ilgisi bulunmamış** • Düşük RRM1 *Sağkalım < median • Yüksek RRM1 sağkalım: 33.9 ay; P=.11 • ERCC1 ve RRM1 mRNA ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki (rho=0.33, P=.0001). Rosell R, Skrzypski M, Jassem E, et al. BRCA1: a novel prognostic factor in resected non-small-cell lung cancer. PLoS ONE. 2007;2:e1129.

  33. ERCC1 ve RRM1 ilişkisi • Metastatik KHDAK • ERCC1 ekspresyonu platin bazlı kemoterapiye düşük radyolojik yanıt ile ilişkili, sağkalım daha kötü • Prospektikf çalışmalar: ERCC1 ekspresyonuna göre Cisplatin CT vs Noncisplatin CT Lord et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2002;8:2286– 2291. Ceppi et al. ERCC1 and RRM1 gene expressions but not EGFR are predictive of shorter survival in advanced non-small-cell lung cancer treated with cisplatin and gemcitabine. Ann Oncol 2006;17:1818 –1825.

  34. BRCA1 (breast cancer 1) • Meme ve over kanserinde tumor suppressor gen • Düşük BRCA1 ekspresyonu = uzun sağkalım • Yüksek BRCA1 ekspresyonu= kısa sağkalım • 123 olgu ( rezeke KHDAK) • 40 olgu BRCA1 ekspresyonu >5 Medyan sağkalım: 29 ay (P=.01). • 83 olgu BRCA1 ekspresyonu ≤5 • BRCA1 ve ERCC1 ekspresyonu arasında anlamlı ilişki (rho=0.62; P=.0001) • BRCA1 ve ERCC1 ekspresyonu arasında anlamlı ilişki (rho=0.62; P=.0001). Rosell R, Skrzypski M, Jassem E, et al. BRCA1: a novel prognostic factor in resected non-small-cell lung cancer. PLoS ONE. 2007;2:e1129.

  35. Oligonukleotid-Bazlı Gen Ekspresyonu • Oligonukleotid array-bazlı gen ekspresyon paternleri >>>gen ekspresyon profilleri>>test ediliyor>>>risk ve tedavi sınıflaması • Grup1: 25 olgu (American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0030 çalışması • Grup 2: 84 olgu (Cancer and Leukemia Group B: CALGB 9761 çalışması) • Ekspresyon profili nüksü belirlemede keskin: %72 (Grup 1) -%79 (Grup 2) • 5 yıllık sağkalımı belirlemede klinik ve patolojik evreden daha keskin bir prognostik belirteç !!! • Adjuvan tx kararına yardımcı bir belirteç olabilir Potti A, Mukherjee S, Petersen R, et al. A genomic strategy to refine prognosis in early-stage non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006; 355:570-580.

  36. oligonucleotide microarray data ve risk skorları • 16 gen >>sağkalımla ilişkili bulunmuş • 5/16 gen (DUSP6,MMD,STAT1,ERBB3, ve LCK)>> RT-PCR • Progresyonsuz sağkalım için bağımsız prediktör, • 101 hastada 5 genin microarray-bazlı ve real-time RTPCR–bazlı ekspresyon düzeyleri • Yüksek risk (n:59) ve düşük risk (n: 42) • 5 gen sağkalımla ilişkili (96% accuracy, 98% • sensitivity, 93% specificity, and 98% PPV) • Yüksek risk gen profili vs Düşük risk gen profili • Sağkalım: (20 ay vs 40 ay; P<.001) • Progresyonsuz sağkalım: (13 ay vs 29 ay (P=.002). Chen HY, Yu SL, Chen CH, et al. A five-gene signature and clinical outcome in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;356:11-20.

  37. Chen HY, Yu SL, Chen CH, et al. A five-gene signature and clinical outcome in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;356:11-20.

  38. Serum Proteomik Profilleri • Matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF-MS) >>> yüksek kalitede kanser spesifik protein molekülleri oluşturabilir • Proteomik paternler ufak miktarda donmuş akc. Tm dokusundan elde edilebilir. • Tumor tipi, nodal tutulum ve sağkalım hakkında bilgi verebilir Amann JM, Chaurand P, Gonzalez A, et al. Selective profiling of proteins in lung cancer cells from fine-needle aspirates by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry. Clin Cancer Res.2006;12:5142-5150.

  39. 79 akc ca dokusu ve 14 normal akc dokusunun proteomik spektrumları incelenmiş. • Elde edilen profildeki tepe noktaları, tm histolojisini, primer vs metastatik olup olmadığını, nodal tutulumu %85 keskinlikle saptamış • 15 farklı mass spectrometry zirvesine göre kötü prognoz (n: 25) vs iyi prognoz (n: 41) • Medyan sağkalım : 6 ay vs 33 ay, P<.0001 Yanagisawa K, Shyr Y, Xu BJ, et al. Proteomic patterns of tumour subsets in non-small-cell lung cancer. Lancet. 2003;362:433-439.

  40. Kemoterapi etkinliğini tahmin eden faktörler (prediktif belirteçler)

  41. ERCCI: İleri evre KHDAK’de Palatin-rezistansının prediktörü • Platin bileşikleri DNA molekülleri ile birleşerek adduktlar oluşturan ve bu şekilde DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu etkili bir şekilde engelleyen ağır metal kompleksleridir. • Bu DNA bileşiklerinin (addukt) onarımı ise ERCC1 bağımlıdır. • Bir çok kanser tipinde ERCC1 mRNA düzeyleri ile cisplatin bazlı tedaviye yanıt ve sağkalım arasında negatif bir ilişki saptanmış. • Düşük ERCC1 sağkalımı >> yüksek ERCC1 • Metod: Donmuş yada formalinde beklemiş doku örneklerinde ERCC1 ölçümü RT-PCR ile( jel bazlı veya realtime bazlı ortamlarda)

  42. Gemcitabine ve cisplatin ile tx edilmiş 56 ileri evre KHDAK • ERCC1 ekspresyonu>>>yanıt ve sağkalımla ilişkili • Tedavi öncesi formalinle fikse edilmiş tm dokusundan ERCC1 mRNA (real-time RT-PCR) • Yanıt oranı: %44.7, ERCC1 ile korrelasyon YOK • Medyan sağkalım: • düşük ERCC1>> yüksek ERCC1 • 61.6 hafta vs 20.4 hafta, P= .046 Lord RV, Brabender J, Gandara D, et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2002;8:2286-2291.

  43. Rezeksiyon uygulanmış KHDAK olgularında ERCC1 protein ekspresyonu Adjuvan cisplatin-bazlı tedaviden fayda ile ilişkili (P=.009) • Düşük tümör ERCC1 protein düzeyleri adjuvan kemoterapiden fayda sağlar. • HR for death, 0.65; 95% CI 0.50 to 0.86; P=.002. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006;355:983-991.

  44. ERCC1 mRNA (donmuş dokuda real-time RT-PCR) vs tedavi yanıtı? • Tx: 2 kür gemcitabine/carboplatin yanıtı (n: 35) • ERCC1= tm küçülmesi • Düşük ERCC1= kemoterapiye yanıt daha iyi >Yüksek ERCC1 (r = –0.283;P=.099). Bepler G, Kusmartseva I, Sharma S, et al. RRM1 modulated in vitro and in vivo efficacy of gemcitabine and platinum in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24:4731-4737.

  45. İleri evre KHDAK (n:33) • Tedavi: gemcitabine/platinum veya epirubicin/platinum • Tedavi yanıtı ile ERCC1 ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki yok Wachters FM, Wong LS, Timens W, et al. ERCC1, hRad51, and BRCA1 protein expression in relation to tumour response and survival of stage III/IV NSCLC patients treated with chemotherapy. Lung Cancer. 2005;50:211-219.

  46. RRM1 • RRM1 : gemcitabinin moleküler bir hedefi • Terapötik etkinliği belirleyici olabilir • In vitro gemcitabine rezistansı –iki ayrı KHDAK hücre kx artan dozlarda kemoterapiye maruz bırakılmış • oligonucleotide ekspresyon arrayleri kullanılarak yapılan incelemede RRM1 ekspresyonunun dirençli hücrelerde duyarlı hücrelerdekinden daha fazla eksprese edildiği saptanmış. Davidson JD, Ma L, Flagella M, et al. An increase in the expression of ribonucleotide reductase large subunit 1 is associated with gemcitabine resistance in non-small cell lung cancer cell lines. Cancer Res. 2004;64: 3761-3766.

  47. Intratumoral RRM1 ekspresyonu vs gemcitabin+carboplatin etkinliği ? • Tx almamış KHDAK • Prospektif fazII çalışma • Tumor RRM1 düzeyi ve tümör küçülme miktarı arasında anlamlı negatif ilişki (r = –0.498; P=.002) • Düşük RRM1 düzeyi= Tedaviye İYİ YANIT • In vitro gemcitabine sitotoksisitesi RRM1 ekspresyonu ile direkt ilişkili Bepler G, Kusmartseva I, Sharma S, et al. RRM1 modulated in vitro and in vivo efficacy of gemcitabine and platinum in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24:4731-4737.

More Related