YÜZEY ETKİN MADDELER ve FARMASÖTİK UYGULAMALARI

1. YÜZEY ETKİN MADDELER ve FARMASÖTİK UYGULAMALARI ANADOLU ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI 2013

2. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÜSTÜNLÜKLER • ETKİN MADDEYE AİT ÖZELLİKLERİ MASKELEMEK VEYA İYİLEŞTİRMEK • KARARLILIĞINI VE ETKİNLİĞİNİ ARTTIRMAK • SÜREKLİ VEYA HEMEN SALIM SAĞLAMAK • HEDEFLENDİRMEYE OLANAK SAĞLAMAK • GEÇİMSİZ MADDELERİ AYNI TAŞIYICI İÇİNDE VERMEK

3. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR FAZLAR • Sulu faz Suda çözünen e.m.ler, tat ve koku düzelticiler, koruyucu maddeler • Yağlı faz Yağda çözünen e.m.ler; yağ (sıvı veya katı yağ, eterik yağ, reçine, mum) • Emülsiyon yapıcı (yüzey etkin madde) Dağılan faz ile dağıtma ortamı arasındaki yüzey gerilimi azaltan veya yok eden maddeler

4. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR FAZLAR POLAR (HİDROFİLİK) BİLEŞENLER • polioller • butilen glikol • gliserin • polietilen glikoller • propilen glikol • su

5. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR FAZLAR APOLAR (LİPOFİLİK) BİLEŞENLER • esterler • katıyağlar • lanolin • sentetikmaddeler (ör. izopropilmiristat, izopropilpalmitat, gliserilmonostearat) • bitkiselyağlar (ör. zeytin, pamuk, ketentohumu, buğdaytohumu, soya) • eterler • perfloropolieterler • polioksipropilenler

6. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR FAZLAR APOLAR (LİPOFİLİK) BİLEŞENLER • yağasitleri • yağalkolleri • hidrokarbonlar • butan, propan • mikrokristalinmum • mineral yağlar • diğerleri • halohidrokarbonlar(ör. perflorokarbon, kloroflorokarbon) • bitkiselvehayvansalmumlar • silikon

7. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR • Sıvı damlacıkların başka bir sıvı içinde dağılması ile oluşan dispers sistemlerdir. • Sistemdeki sıvıların sayısı ikiden fazla da olabilir ve katı maddeler dağıtılıp çözündürülebilir. • En basit emülsiyon, iki fazlı emülsiyon • Y/S (su içinde yağ) veya S/Y (yağ içinde su) • Dağılan damlacıklar iç fazı, dağılan fazı oluşturur. • Dağılan damlacıkları içeren faz dış fazı, dağılan/devamlı/sürekli fazı oluşturur.

8. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR

9. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR • Damlacıkların boyutu emülsiyonların görünümünü etkiler ve isimlendirilmesine olanak sağlar • 1 µm’den büyük damlacıklar beyaz • 0.1-1 µm damlacıklar mavi-beyaz • 0.05-0.5 µm damlacıklar yarı saydam • 0.5 µm’den küçük damlacıklar saydam görünümdedir • <10 nmmiseller emülsiyon • 10-40 nm mikroemülsiyon • 40-100 nm nanoemülsiyon • >100 nm makroemülsiyon • basit emülsiyon • klasikemülsiyon

10. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER EMÜLSİYONLARIN TİPİ • Emülsiyon tipi = Dış fazın ne olduğunun bilinmesi yeterlidir • Kullanılan yöntemler; • Hidrofilik ortam kullanımı • Seyreltme • Elektriksel iletkenlik ölçümü

11. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER EMÜLSİYONLARIN TİPİ • Hidrofilik ortam kullanımı: • Süzgeç kağıdı ya da cam parçası üzerine damlatılan emülsiyon Y/S ise, emülsiyon yayılacak; S/Y ise hiçbir yayılım olmayacaktır.

12. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER EMÜLSİYONLARIN TİPİ • Seyreltme: • Y/S emülsiyon örneği suyun içine damlatıldığında, dış faz su ile karışır ve yağ damlacıkları ortamda dağılır. Oysa, S/Y emülsiyonunda dağılım gözlenmez. • Bu iki yöntem pratik olarak sıklıkla kullanılmasına karşın, emülsiyon tipinin uzun süreli izlenmesinde ve faz değişimi oluşumunun saptanmasında uygun yöntemler değillerdir.

13. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER EMÜLSİYONLARIN TİPİ • Elektriksel iletkenlik ölçümü: • Sulu faz çoğunlukla elektrolit içerdiği için, elektriksel iletkenlik ölçümü emülsiyon tipinin belirlenmesinde kullanılabilir. • Y/S tipi emülsiyonda, emülsiyon iletkenliği dış fazın oranına bağlı iken, S/Y emülsiyonunda çok düşük bir değerdedir. Bu durum faz değişimi ortaya çıktığı anda iletkenlikteki büyük değişimin saptanabilmesini sağlar

14. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER DAMLACIK BÜYÜKLÜĞÜ • Damlacık büyüklüğü analizi = emülsiyonun zaman içinde ne oranda değiştiğini gösterir.

15. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER VİSKOZİTE • Emülsiyon sistemlerin hem viskozite özellikleri hem de kararlılıkları damlacık büyüklüğü dağılımına bağlıdır. • Emülsiyonlar, genellikle, zamana-bağlı olarak değişkenlik gösteren, Newton olmayan karmaşık akışa sahiptirler.

16. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER VİSKOZİTE Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler • Dış fazın viskozitesi: • Dış fazın Newton olmayan veya viskoelastik davranışı emülsiyon için de aynen geçerlidir. • İç fazın durumu: • Damlacıkların seyrek ve birbirinden uzak olması ile viskozite düşük, damlacıklar birbirine yaklaştıkça yüksek olacaktır.

17. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER VİSKOZİTE Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler • İç fazın hacmi: • %60-70 iç faz hacminin üzerinde, birçok emülsiyon psödoplastik akış gösterir, viskoziteleri kayma hızına bağlıdır. • Damlacık büyüklüğü ve dağılımı: • Damlacıklar arasındaki sürtünme etkisi, damlacıkların yüzey alanı ile ilişkilidir, damlacık büyüklüğündeki azalma yüzey alanlarının artmasına ve vizkozitede artışa neden olur.

18. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER VİSKOZİTE Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler Çoklu dağılımlı (polidispers) emülsiyonlar, aynı damlacık büyüklüğü ortalamasına sahip tekdüze (monodispers) emülsiyon sistemlerinden daha düşük viskoziteye sahiptir. Bu durum da bize damlacık büyüklüğü dağılımının da viskoziteyi etkilediğini gösterir. Formülasyon: Fizikokimyasalformülasyon, yüzeylerarası gerilimi etkiler; emülsiyonun bozulması ve damlacık büyüklüğü dağılımı etkilenir ve viskozitede değişimlere yol açar.

19. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER KARARLILIK • Maddelerin zaman içerisinde etkileşmeleri sonucu renk, koku, görünüş, viskozite ve emülsiyon oluşumu değişebilir. • Etkileşimden de öte, emülsiyon içinde oksidasyon, redüksiyon ve kimyasal parçalanma gibi reaksiyonlar ortaya çıkabilir. • Bu reaksiyonların ortaya çıkması için gereken enerjiye aktivasyon enerjisi denir.

20. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER KARARLILIK • flokülasyon • krema oluşumu • inversiyon (fazların değişimi) • bozunma

21. Birleşme Flokülasyon Kremalaşma YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR ÖZELLİKLER KARARLILIK

22. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR KARARLILIK FLOKÜLASYON • Damlacıklar büyük şekil alır; agregat içindeki damlacıklar özelliklerini kaybetmez • Dönüşümlüdür • Flokülasyona etki eden faktörler • çalkalama şiddeti- çok karıştırma floküle olma şansını arttırır • itme kuvvetleri varlığı- damlacıklar üzerindeki elektrik yükleri itmeye etkendir • Van der Waalstipi çekme- 2 damlacık kuvvetle karıştırıldığında birbirine yaklaşır ve aradaki mesafe kalkarsa flokülasyon olur.

23. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR KARARLILIK KREMALAŞMA (KAYMAKLAŞMA) • Emülsiyonun iki emülsiyona ayrılması olayı • Oluşan emülsiyonlardan biri ilk emülsiyona oranla iç faz miktarınca daha yoğun • Yoğun emülsiyona kaymak denir • Genellikle yoğun kısım üstte toplanır; aksi de olabilir • Dayanıksızlığa işaret eder • Kullanılmadan önce karıştırılması gerekir

24. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR KARARLILIK İNVERSİYON (FAZ DÖNÜŞMESİ) • emülsiyonun s/y tipinden y/s tipine veya y/s tipinden s/y tipine ani dönüşü • inversiyonaetki eden faktörler • y/s tipi emülsiyona s/y tipini tercih eden kuvvetli emülsiyon yapıcının eklenmesi • y/s tipi emülsiyona içindeki emülsiyon yapıcı maddenin özelliklerini değiştirecek madde eklenmesi • su ve yağ oranlarının değiştirilmesi • pH, sıcaklık değişimi ve bakteriyel etkiler

25. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR KARARLILIK BOZUNMA • emülsiyonun tamamen fazlarına ayrılması • tersinir olmayan olay • genellikle kaymaklaşma ve inversiyonlayanyana • inversiyonaetki eden faktörler bozunmaya da etkili • bozunmadadiğer neden mikroorganizmalar • emülsiyon yapıcı maddeyi dekompoze edebilir • yağda acıma yapar ve yağda çözünmüş vitaminleri parçalar

26. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR YÜZEY ETKİN MADDELER • Emülsiyon yapıcılar, emülsiyonların kararlılığını sağlayan moleküler maddelerdir. • 1950’lerde Griffin, yüzey etkin maddeleri sınıflandırmak üzere pratik bir şema geliştirmiş ve bu değerleri hidrofiliklipofilik denge (HLB) olarak isimlendirmiştir.

27. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR YÜZEY ETKİN MADDELER Mikroemülsiyonların yapısı • S/Y mikroemülsiyonu (ters miseller) • Y/S mikroemülsiyonu (miseller) • YEM ve Y.YEM

28. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR YÜZEY ETKİN MADDELER • HLB değeri, yüzey etkin maddelerdeki, suda çözünen molekül uçun (baş) molekül ağırlığının, yağda çözünen moleküler kısmın (kuyruk) molekül ağırlığına oranıdır. • 1-20 arasındali HLB değerleri, 11-20 arasında hidrofilik, 9’un altında ise lipofilik özellik gösterir. • HLB sistemi, emülsiyon yapıcı maddenin tipini seçmek için kullanılır.

29. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR YÜZEY ETKİN MADDELER

30. YÜZEY ETKİN MADDELER EMÜLSİYONLAR YÜZEY ETKİN MADDELER Bir emülsiyon sisteminde, yağlı faz ayrılırsa, daha düşük bir HLB’ye sahip emülsiyon yapıcı kullanılır. Sulu faz ayrılırsa, HLB değeri yükseltilmelidir. Yüzey etkin maddeler, yağ ve su fazları arasındaki yüzey gerilimini düşürerek, damlacıkların parçalanmasına katkıda bulunurlar ve tekrar birleşme eğilimini engellerler.

31. YÜZEY ETKİN MADDELER ÇOKLU EMÜLSİYONLAR SU YAĞ YAĞ SU SU/YAĞ/SU YAĞ/SU/YAĞ

32. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR • Mikroemülsiyonlar, yağ, su, YEM ve Y.YEM karışımından oluşan, termodinamik olarak kararlı, optik olarak izotropik, tek faz görünümlü birbiri ile karışmayan iki sıvının oluşturduğu saydam dispers sistemlerdir. • Mikroemülsiyon sistemleri, su, yağ, noniyonik veya iyonik YEM ve kısa veya orta zincirli alkol, poliol veya organik asit gibi Y.YEM’den oluşmaktadır. Maddelerin birbirine oranı ve yapıları, sürekli fazın yağ veya su olması ile yakından ilgilidir

33. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR • Mikroemülsiyonların sulu fazı, yalnızca sudan ibaret olmayabilir. Suda çözünen veya suyla karışabilen gliserin, sorbitol, glikol çözeltisi, tampon çözelti, koruyucu maddeler, elektrolitler, renk maddeleri ve polipeptitler bu fazda yer alabilir. İnorganik tuzların mikroemülsiyon sistemine eklenmesi dikkat edilmesi gereken bir konudur; çünkü elektrolitlerin eklenmesi, genellikle, Y/S emülsiyonunda suyun çözünürlük yeteneğini azaltarak yüzey alanının düşmesine yol açar. Uygun yağ, su, YEM ve gerekirse Y.YEM karışımı ile spontane olarak oluşurlar. Dışardan bir enerji verilmesi gerekmez. Ayrıca, formülasyondaki sulu fazın, yağlı hissi dengeleme özelliği vardır. Bu özellikler emülsiyonlara karşı mikroemülsiyonları üstün hale getirmiştir.

34. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR

35. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR • Mikroemülsiyon ilaç taşıyıcı sistemlerin formülasyonunda en önemli işlem, üçgen faz diyagramlarının çizilmesidir. Çizilen diyagramda, mikroemülsiyon formülasyonundaki sulu faz, yağlı faz, YEM ve Y.YEM uygun şekilde karıştırılır ve en uygun mikroemülsiyon alanı belirlendikten sonra formülasyondaki bileşenler saptanabilir. • Bileşenlerin çözünürlüğü ile yakından ilişkili olan faz diyagramlarının çizilmesi için en yaygın ve kolay yöntem titrasyondur

36. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR a. % 33 yağ, % 11 su ve % 56 YEM/Y.YEM içeren mikroemülsiyonun işaretlenmesi b. Mikroemülsiyon alanının belirlenmesi

37. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR KARAKTERİZASYON Mikroemülsiyonlarınkarakterizasyon çalışmaları, sahip oldukları fiziksel özelliklere bağlı olarak gerçekleştirilmektedir. İncelenebilecek en belirgin parametreler şunlardır: Optik Özellikler Mikroemülsiyonlar, optik açıdan saydam olmalıdır. Damlacık boyutundaki değişmeler, emülsiyonların fiziksel görünüşünü de değiştirir.

38. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR KARAKTERİZASYON Reolojik Özellikler Mikroemülsiyonlar, genellikle Newton akış modeline uygunluk gösterir. Jelleşme sağlayarak, viskoziteyi modifiye etmek mümkündür

39. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR KARAKTERİZASYON • Damlacık Büyüklük Dağılımı • Mikroemülsiyonlarda damlacık büyüklüğü dağılımı için kullanılan yöntemler: • Elektron mikroskobu • Işık saçılımı yöntemi • Küçük açılı X-ışını saçılımı (SAXS) • Küçük açılı nötron saçılımı (SANS) • Statik ışık saçılımı (SLS) • Dinamik ışık saçılımı (DLS)

40. YÜZEY ETKİN MADDELER MİKROEMÜLSİYONLAR KARAKTERİZASYON Elektriksel İletkenlik Mikroemülsiyonların sahip olduğu iletkenlik özelliği, sistemdeki sulu fazın hacminin fonksiyonudur. İletkenlik değeri, damlacık büyüklüğü ve konsantrasyonla ilişkilidir pH Uygulanacak bölgenin özelliklerine göre, pH değiştirilebilir. Kararlılık çalışmaları kapsamında pH değişimleri incelenir Faz Ayrımı Faz ayrımı için, en çok santrifüj yöntemi kullanılır