INTEGRAREA METABOLISMULUI

1. INTEGRAREA METABOLISMULUI

2. 1. Strategia metabolismului • Strategia fundamentală a metabolismului este de a forma • ATP • Putere reducătoare • Materie primă pentru biosinteze

3. 1. ATP este valuta universală de schimb energetic 1. Potenţialul ridicat de transfer al fosforilului din ATP, îl face pe aceste sursă de energie în contracţia musculară, transportul activ şi biosinteze. Hidroliza unei molecule ATP face ca reacţiile termodinamic nefavorabile să devină foarte favorabile prin cuplarea lor la reacţia de hidroliză a unui nr. suficient de molecule ATP.

4. 2. ATP este generat de oxidarea moleculelor combustionabile: glucoză, acizi graşi, aminoacizi Intermediarul comun în cele mai multe din aceste oxidări este acetil-CoA. Unitatea acetil este complet oxidată la CO2 în ciclul acidului citric cu formare concomitentă de NADHFADH2. Aceşti transportori de electroni transferă apoi electronii lor de înalt potenţial lanţului respirator. Curgerea ulterioară a electronilor către O2 determină pomparea protonilor prin traversarea membranei mitocondriale interne.

5. Glicoliza este celălalt proces generator de ATP, dar cantitatea formată este mult mai mică decât în fosforilarea oxidativă. Oxidarea glucozei la piruvat duce la generarea a doar 2 molecule ATP, în timp ce atunci când glucoza este complet oxidată la CO2 se formează 36 molecule ATP. Totuşi glicoliza poate avea loc rapid, în condiţii de anaerobioză pentru scurt timp, spre deosebire de fosforilarea oxidativă, care reclamă aport continuu de O2.

6. 2. NADPH este donorul major în biosinteze reductive • În cele mai multe biosinteze, produşii sunt mult mai reduşi decât precursorii, astfel încât, este necesară putere reductivă şi ATP. • Electronii de înaltă putere necesari pentru aceste reacţii sunt adesea furnizaţi de NADPH. • Cantităţi însemnate de NADPH mai sunt formate de către malat-enzima în timpul transferului acetil-CoA din mitocondrie în citosol în sinteza acizilor graşi.

7. 3. Biomoleculele sunt construite dintr-un set relativ mic de precursori • Moleculele extrem de diverse ale organismelor vii sunt sintetizate dintr-un număr relatic mic de precursori. De exemplu, • dihidroxiacetona-fosfatul (format în glicoliză) furnizează parţial scheletul de C al aminoacizilor aromatici; • acetil-CoA intermediarul comun în degradarea substanţelor energetice, furnizează unităţi C2 pentru o mare varietate de biomolecule

8. 4.Căile de degradare şi de biosinteză sunt obişnuit distincte Exemplele care ilustrează această afirmaţie sunt edificatoare: • Acizii graşi şi glicogenul au căi diferite de sinteză şi catabolizare. Această separaţie permite căilor biodegradative şi biosintetice să fie termodinamic favorabil în permanenţă. • O cale biosintetică devine exergonică prin cuplarea ei la hidroliza unui număr suficient de mare de molecule ATP.

9. De exemplu, sunt necesare cu 4 mai multe legături fosforice( P) în conversia piruvatului la glucoză în gluconeogeneză decât sunt obţinute în conversia glucozei la piruvat în glicoliză. Cele 4 legaturi( P) adiţionale asigură caracterul exergonic al gluconeogenezei şi glicolizei în orice condiţii celulare. • Trăsătura esenţială este aceea că ratele căilor metabolice sunt guvernate mai mult de activităţile enzimelor cheie decât de legea acţiunii maselor. • Separarea căilor degradative şi biosintetice contribuie în mare măsură la eficienţa controlului metabolic.

10. Căile metabolice majore şi punctele de control 1. Glicoliza anaerobă: are loc în citosol - Punct de plecare: glucoză (1 mol) - Punct final: piruvat (2 moli) - Bilanţ energetic: 2 ATP, 2 NADH - Punct de control: fosfofructokinaza

11. 2. Ciclul Krebs: are loc în mitocondrie - Punct de plecare: Ac-CoA şi oxaloacetat. - Bilanţ energetic: 1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2 - Puncte de control: citrat sintetaza, izocitrat dehidrogenaza şi -cetoglutarat dehidrogenaza • Patru perechi de electroni sunt transferate catenei până la O2 , ceea ce duce la formarea gradientului de protoni şi a 12 moli de ATP • Nucleotidele reduse sunt oxidate doar dacă ADP este fosforilat simultan la ATP. Această corelaţie strânsă asigură ajustarea ratei ciclului Krebs în raport de necesarul de energie (ATP) al celulei.

12. 3. Calea pentozo fosfaţilor: are loc în citosol. - Punct de plecare: glucoză – 6P - Punct final: riboză – 5P - Bilanţ energetic: 2 NADPH (putere reducătoare) - Punct de control: glucoză -6P – dehidrogenaza controlată de concentraţia NADP+

13. 4.Gluconeogeneza are loc în ficat şi rinichi - Punct de plecare: lactat, glicerol, aminoacizi - Punct final: glucoza - Punct de control: fructoză – 1, 6 – difosfataza Inhibată de AMP şi stimulată de citrat, gluconeogeneza şi glicoliza se reglează reciproc, astfel încât o cale este foarte activă în timp ce alta funcţionează la limita inferioară

14. 5.Biosinteza şi biodegradarea glicogenului sunt reglate coordonativ printr-o cascadă de reacţii amplificată, declanşată de hormoni, astfel încât glicogen sintetaza şi fosforilaza sunt activate / inactivate alternativ

15. 6. Biosinteza şi biodegradarea acizilor graşi • Sinteza are loc în citosol prin adăugarea unităţilor C2 la un lanţ crescător pe o proteină purtătoare de acil (PPA). • Degradarea are loc în matricea mitocondrială prin -oxidarea până la acetil-CoA. Rata degradării acizilor graşi depinde de rezerva de ATP generat în ciclul Krebs, deoarece -oxidarea are loc numai dacă NAD+ şi FAD sunt regenerate.

16. 3.Joncţiunile metabolice cheie: • glucoză– 6P, • piruvat • acetil–coenzima A

17. 4. Mecanismele reglării metabolice Metabolismul este reglat prin: 1. interacţiunea allosterice Curgerea moleculelor în cele mai multe căi metabolice este determinată primordial de cantitatea şi activităţile anumitor enzime şi secundar de disponibilitatea substratului. Reacţiile esenţial ireversibile sunt puncte de control importante. Prima reacţie ireversibilă din cale (etapa angajantă) este obişnuit un element de control important. Enzimele care catalizează etapa angajantă sunt reglate allosteric. Interacţiunile allosterice capacitează aceste enzime de a detecta diverse semnale şi de a integra informaţia aceasta substratului adecvat.

18. 2. modificări covalente În afară de controlul allosteric , modificările covalente pot influienţa activitatea enzimatică. De exemplu, activitatea catalitică a glicogen fosforilazei este sporită în timp ce a glicogen sintetazei este diminuată de fosforilare. Aceste modificări covalente sunt catalizate de enzime specifice. De ce este utilizată modificarea covalentă alături de modificarea allosterică (necovalentă) în controlul activităţii enzimatice? Modificările covalente ale enzimelor cheie în metabolism sunt stadiul final al cascadelor de amplificare. Ca urmare, căile metabolice pot fi închise sau deschise rapid de semnale declanşatoare mici, aşa cum este acţiunea epinefrinei în stimularea degradării glicogenului. Modificările covalente sunt piedicile de siguranţă ale căilor metabolice.

19. 3. cantitatea enzimelor • Cantităţile, ca şi activităţile enzimelor sunt ajustate prin reglarea ratelor de sinteză şi degradare de către factorii hormonali

20. 4. compartimentarea Căile metabolice la eucariote sunt marcat afectate de prezenţa compartimentelor infracelulare. Glicoliza, calea pentozo fosfaţilor, sinteza acizilor graşi au loc în citosol, în timp ce oxidarea acizilor graşi, ciclul Krebs şi fosforilarea oxidativă au loc în mitocondrie. Unele procese, ca glucogeneza şi ureogeneza depind de interacţiunea reacţiilor ce au loc în ambele compartimente. Soarta anumitor molecule depinde de locul acestora- în mitocondrie sau citosol şi astfel transferul lor prin membrana mitocondrială este adesea reglat.

21. Exemplu: acizii graşi în mitocondrie sunt rapid degradaţi, în timp ce în citosol sunt esterificaţi sau exportaţi .

22. 5.prin specializarea metabolică a organelor Diferitele organe au particularităţi metabolice de utilizare şi biosinteză a biomoleculelor ceea ce influenţează transferul de metaboliţi de la un ţesut la altul