Modelos gráficos para detección de loci de susceptibilidad en enfermedades complejas

1. Nuria Medina Medina Rosana Montes Soldado María del Mar Abad Grau Modelos gráficos para detección de loci de susceptibilidad en enfermedades complejas

2. Enfermedades complejas Ej: diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, asma, cáncer, obesidad, esclerosis múltiple, etc. E1 G1 Enfermedad compleja E2 G2 E3 G3 . . . Em Gn

3. Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas(Burton et al. 2005)‏ Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados MRNA (transcriptoma)/ proteínas (proteoma)‏

4. Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas(Burton et al. 2005)‏ Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados MRNA (transcriptoma)/ proteínas (proteoma)‏

5. Riesgos de recurrencia

6. Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas(Burton et al. 2005)‏ Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados MRNA (transcriptoma)/ proteínas (proteoma)‏

7. Heredabilidad

8. Gemelos monozigóticos y dizigóticos

9. Estudios de adopción

10. Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas(Burton et al. 2005)‏ Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados MRNA (transcriptoma)/ proteínas (proteoma)‏

11. Análisis de Segregación ¿Hay genes de gran influencia? Estimación del modelo de herencia de un fenotipo Modelos de herencia complejos: menos usados Alternativas: Estudios de ligamiento no paramétricos y otros estudios de genoma (desde la secuenciación genética)‏

12. Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas(Burton et al. 2005)‏ Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados MRNA (transcriptoma)/ proteínas (proteoma)‏

13. Estudios de genoma Estudios (intra) familiares Análisis de ligamiento Estudios poblacionales Individuos no emparentados Estudios de asociación Mapeo del desequilibrio de ligamiento Individuos emparentados Test de haplotipos de riesgo (HRR)‏ Test de distorsión de la trasmisión (TDT)‏ • Directos • Indirectos • Genoma completo

14. Estudios de ligamiento y poblacionales indirectos • Objetivos: Búsqueda de determinantes genéticos mediante la acotación de zonas de asociación • Conceptos clave: • Estudios de ligamiento (bajo acotamiento): ligamiento • Estudios poblacionales indirectos (alto acotamiento): desequilibrio de ligamiento

15. Meiosis

16. Recombinación genética por entrecruzamiento Ligamiento Factor de recombinación θa,b: Probabilidad de recombinación en la meiosis entre loci a y b

17. Conceptos basados en la recombinación genética Ligamiento (familia): cuando alelos en dos loci distintos pasan juntos a los gametos de forma más frecuente de lo esperado Desequilibrio de ligamiento (DL) o asociación alélica (población): cuando en una población, alelos en dos loci distintos pasan juntos a los gametos de forma más frecuente de lo esperado DLa,b ligamientoa,b 1 DL distancia500 kb

18. Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas(Burton et al. 2005)‏ Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados MRNA (transcriptoma)/ proteínas (proteoma)‏

19. Árbol de haplotipos en un análisis de ligamiento paramétrico para una enf.mendeliana dominante

20. Análisis del Ligamiento • Paramétrico: enfermedades mendelianas • Heterogeneidad genética • No paramétrico: enfermedades • complejas • Idea: más haplotipos comunes • entre afectados emparentados • (IBD) cerca de un gen de • susceptibilidad • Tipos: • Pares de hermanos • afectados • Varios hermanos • Distintos parentescos • Genehunter, Allegro θenf,marcador más verosímil

21. Construcción de mapas genéticos o de ligamiento Estimación de Ɵa =Ɵa,a+1para cada par de posiciones consecutivas Algoritmo EM (Genehunter, Allegro, Merlin) E: Dado Ɵi=(Ɵi1, ..., Ɵim-1), calcular la esperanza de recombinaciones por posición Elston-Stewart Cadenas ocultas de Markov (Lander & Green 87): Allegro, Genehunter, Merlin M: Calcular EMVƟi+1=(Ɵi+1 1, ..., Ɵi+1, m-1)

22. Construcción de mapas genéticos o de ligamiento O(26mn)‏ m: total posiciones n: total individuos O(6mn22n)‏

23. Vectores de herenciaÁrbol empaquetadoÁrbol ralo(Merlin: Abecasis et al. 2002)

24. Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas(Burton et al. 2005)‏ Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados MRNA (transcriptoma)/ proteínas (proteoma)‏

25. Modelos gráficos para el análisis de haplotipos en estudios poblacionales Deterministas Árboles filogenéticos de haplotipos Redes de recombinación ancestral Estocásticos Redes bayesianas Redes de Markov Grafos no dirigidos

26. Árbol Filogenético La forma convencional de un árbol filogenético es la siguiente:

27. Árbol Filogenético El nodo raíz indica la posición de la divergencia base, y en ciencias de la computación suele situarse arriba en lugar de abajo del árbol Las ramas que parten de los nodos interiores indican divergencias genéticas y pueden pintarse también con forma rectangular

28. Árbol Filogenético La rotación de las ramas no importa, de modo que un mismo árbol permite distintas representaciones

29. Árbol Filogenético La raíz del árbol es importante porque da la dirección

30. Árbol Filogenético Existen distintos tipos de árboles: Dendograma: indica sólo relaciones de parecido Cladograma: indica relaciones de parecido y evolución. Muestra la distancia al antecesor común en términos relativos. La longitud de las ramas no indican el tiempo evolutivo Serían equivalentes en un dendograma, pues en ellos el eje Y no tiene significado

31. Árbol Filogenético Filograma: indica relaciones de parecido, evolución y distancia, para ello contiene información adicional dada por la longitud de las ramas. Los números asociados con cada rama corresponden a un atributo de las secuencias, tal como cantidad de cambio evolutivo.

32. Construir el Árbol Filogenético de haplotipos Un posible ejemplo de conjunto de secuencias sería:

33. Construir el Árbol Filogenético Existen distintos métodos para construir árboles filogenéticos: Métodos de distancia: Usando matrices de distancia: UPGMA: Unweighted Pair Group Method with Arithmetic Mean. NJ-Neighbour Joining. Vecino más cercano Minimum evolution. Utiliza el método de mínimos cuadrados. Métodos discretos: Operan directamente con las secuencias Máxima parsimonia: buscar el menor número de mutaciones requeridas Parsimonia estadística: mutación múltiple en distancias cortas Máxima verosimilitud (Maximum likelihood): utiliza el estado del carácter y la distancia

34. Construir el Árbol Filogenético Método parsimonia: La idea es que la hipótesis más sencilla es la más probable Entonces el objetivo es encontrar el árbol que minimice el número de cambios

35. Máxima parsimonia versus parsimonia estadística (Templeton 2000)

36. Pasos en la construcción de árboles dehaplotipos(Templeton 2000)

37. Ejemplo de árbol de haplotipos

38. Redes de recombinación ancestral

39. TreeDT: Árboles de haplotipos en estudios de asociación Tree Scanning (Templeton et al. 2005): prior treeTreeDT (Sevon et al. 2006)‏ Se construye un árbol para cada posición y se aplica el “Tree Disequilibrium Test”que busca subárboles con muchos haplotipos enfermos

40. Máxima parsimonia en la recombinación(Song, Hein 2003) Grafo de recombinación ancestral Tres operaciones “poda-y-reinjerto de subárbol” (PRS)‏ Algoritmo determinista

41. Redes bayesianas en estudios de asociación(Sebastiani et al. 2005)‏

42. Redes bayesianas en estudios de asociación(Sebastiani et al. 2005) Genotipos en vez de haplotipos

43. Modelos gráficos en estudios de asociación(Verzilli et al. 2006) Genotipos en vez de haplotipos Grafos acíclicos descomponibles (representables por árboles de unión)‏ Conocimiento a priori: DL Paradigma de la media de modelos: MCMC

44. Modelos gráficos para estimación de haplotipos(Scheet & Stephens 2006) Las variables son los clústeres HMM

45. Mapas de LD Bloques de haplotipos de baja recombinación (Dali et al. 2001, Patil et al. 2001, Gabriel et al. 2002)‏

46. Redes bayesianas para estimación de mapas DL(Greenspan & Geiger 2004: Haploblock) Genotipos y haplotipos

47. Redes bayesianas para estimación de mapas DL(Rodin & Boerwinkle 2005) Modelo multinomial Criterio: clase de equivalencia max Usada para selección de variables Bootstrap

48. Modelos gráficos para estimación de mapas DL(Thomas 2009)‏ Haplotipos (las variables son alelos)‏ Grafos de intervalos: Posiciones ordenadas DL disminuye con la distancia

49. GDAs probabilísticos para representar filogenias(Strimmer et al. 2001) Los nodos representan secuencias de la filogenia De árbol (mutación) De recombinación Grafo de recombinación ancestral

50. Algunas ideas TDT (U/T) en vez de caso-control Redes bayesianas: Un nodo por SNP (eliminar aquéllos de equivalencia exacta) Orientación de los arcos según antigüedad de la variación (información filogenética)‏ Una red representa varias posibles redes filogenéticas