Simpósio de Pancreatite Crônica: Diagnóstico e Tratamento

1. Wasley Farias Dias Especializando Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo Simpósio de Pancreatite Crônica: Diagnóstico e Tratamento

2. Definição • É uma doença caracterizada por destruição contínua da glândula pancreática, resultando em cicatrização tecidual irreversível. • A exceção a esta definição é a pancreatite crônica obstrutiva (Classificação de Marselha 1984). • Neste tipo de pancreatite, algumas ou todas as alterações podem ser reversíveis com a resolução da obstrução. • O caráter progressivo e irreversível da doença pode levar à disfunção exócrina e endócrina. • Geralmente os sinais de insuficiência pancreática aparecem quando somente cerca de 90% da glândula está destruída. • A insuficiência pancreática exócrina geralmente leva à esteatorréia e à desnutrição protéico-calórica. • A insuficiência pancreática endócrina geralmente leva ao diabete melito. • A doença geralmente é focal e heterogênea na sua fase inicial.

3. Patologia • Há infiltração do tecido glandular por linfócitos, plasmócitos e macrófagos, com eventuais eosinófilos. • Os ductos pancreáticos podem apresentar fibrose, estenoses e dilatações. • Calcificações podem ser vistas no interior dos ductos. • Nas “reagudizações” da pancreatite crônica, o tecido pancreático contém áreas de edema intersticial, com infiltrado neutrofílico ou mononuclear, podendo haver áreas de necrose.

5. Fisiopatologia • A fisiopatologia da pancreatite crônica não está completamente conhecida. • Acredita-se que a fisiopatogenia da pancreatite crônica seja multifatorial. • O abuso crônico do álcool leva à secreção de um suco pancreático de baixo volume, porém com alta concentração protéica e baixa concentração de bicarbonato. • Este suco pancreático pode levar à precipitação de proteínas nos ductos pancreáticos, com posterior calcificação secundária. • Alguns tipos de pancreatite (hereditária, tropical, idiopática, alcoólica) estão associadas à presença de cálculos ductais pancreáticos. • A litostatina é uma proteína secretada no interior dos ductos pancreáticos e inibe a precipitação do carbonato de cálcio. • Os níveis da litostatina são reduzidos nos pacientes com pancreatite causada pelo álcool e na pancreatite crônica calcificante (Classificação de Marselha-Roma, de 1988). • O papel desta proteína na inibição dos cálculos pancreáticos é controverso. • Outro componente controverso na formação de cálculos pancreáticos é o glicosil-fosfatidil inositol (GP2): este glicofosfolipídio é secretado no interior dos ductos em resposta à inflamação, precipitando-se rapidamente.

6. Fisiopatologia • O álcool pode lesar diretamente o tecido pancreático. • A obstrução do ducto pancreático por uma anomalia congênita ou condição adquirida, tais como tumor, fibrose ou estenose, pode causar pancreatite. • O pâncreas, nestas situações, está inflamado e pode ser substituído, posteriormente, por tecido fibrótico, contudo o sistema ductal geralmente permanece intacto ou está levemente dilatado. • Calcificações e formações de “plugs” de proteínas nestes pacientes são raras. • Deficiência de substâncias antioxidantes (vitaminas A, C e E, selênio, metionina, etc.) e/ou aumento de radicais livres gerados por processo inflamatório podem levar à lesão pancreática adicional e progressão da doença em pancreatite crônica. • A hipertensão ductal causada por obstruções ao fluxo do suco pancreático pode contribuir para a perpetuação da injúria tecidual. • Há descrição na literatura de casos de pancreatite crônica associada à presença de auto-anticorpos circulantes (FAN, anticorpo anti-anidrase carbônica II e anticorpo-anti-lactoferrina), além de certos padrões de HLA e infiltrado inflamatório linfocitário periductal. • Vários destes casos têm sido associados a outras doenças auto-imunes (Sjögren, CEP, CBP e HAI).

7. Fisiopatologia • A pancreatite crônica pode ocorrer como resultado de episódios repetidos de inflamação aguda (hipótese necrose-fibrose de Comfort et al). • Entretanto esta teoria não explica por que alguns pacientes com pancreatite hereditária ou pancreatite alcoólica evoluem para o processo crônico, sem evidência de necrose significativa. • Whitcomb propôs que um evento de pancreatite aguda sentinela (SAPE) age como um passo inicial para o desenvolvimento da pancreatite crônica. • Para ser um evento sentinela, a lesão aguda precisa ser suficientemente grave a ponto de atrair monócitos e causar infiltração, diferenciação e proliferação de células radiadas pancreáticas. • Para a fibrose ocorrer, deve haver lesão acinar recorrente, resultando na liberação de citocinas, que, então, estimulariam as células radiadas. • Mutações no gene do tripsinogênio catiônico, no gene do regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), no gene do inibidor da tripsina secretória pancreática (SPINK-1) estão relacionadas com pancreatite crônica. • Estudos recentes também correlacionam a pancreatite crônica com a ação de algumas citocinas.

8. Fisiopatologia Gene do tripsinogênio catiônico (PRSS1): • O tripsinogênio catiônico responde por 65% do tripsinogênio produzido pelo pâncreas. • O tripsinogênio catiônico é uma das moléculas mais abundantes produzidas pelas células acinares. • As outras duas formas de tripsinogênio catiônico produzidos pelas células acinares pancreáticas são o tripsinogênio aniônico (30%) e o mesotripsinogênio (5%). • Normalmente, o tripsinogênio é convertido em tripsina no duodeno, como resultado da ativação pela enteroquinase da borda em escova. • A tripsina ativará outras enzimas pancreáticas (exceto amilase e lipase), que resultarão na digestão luminal de nutrientes. • Defeitos genéticos no PRSS1 resultam em acréscimo da função ou por acentuação da ativação ou por bloqueio da inativação dentro do ácino, levando à autodigestão pancreática. • As mutações mais freqüentes no PRSS1 são R122H e N29I (ambos causadores de pancreatite crônica hereditária), porém várias outras mutações já foram identificadas, incluindo as do códon 16, 22 e 23.

9. Fisiopatologia Gene do inibidor da tripsina secretória pancreática Kazal tipo 1 (SPINK1): • Este inibidor de serinoprotease promove a inativação do tripsinogênio prematuramente ativado. • Este inibidor age como primeira linha de defesa contra o tripsinogênio ativado prematuramente, porém como a sua estequiometria é desfavorável (1:5), ele responde pela inibição de somente 20% da tripsina. • Este gene parece ser particularmente importante na pancreatite tropical, uma forma idiopática de pancreatite crônica vista no sudeste da Ásia e na África. • Tem sido postulado que as mutações no gene SPINK1 não causam, sozinhas, pancreatite, porém agem como modificador da doença ou agem como parte de uma via complexa, diminuindo o limiar para a inicialização da pancreatite ou possivelmente aumentando a gravidade da pancreatite causada por outros fatores genéticos ou ambientais, tais como a dieta. • As mutações SPINK1 são relativamente comuns, sendo presentes em 2% da população geral. • Entretanto, a freqüência destas mutações na população com pancreatite crônica idiopática é notavelmente aumentada (aproximadamente 25%).

10. Fisiopatologia Gene da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR): • Em 1998, dois grupos relataram uma associação entre pancreatite crônica idiopática e mutações no CFTR. • Várias mutações CFTR leves (“pancreato-suficientes”) foram encontradas e associadas à pancreatite crônica idiopática. • De forma geral, os estudos sugerem que os pacientes com 2 mutações graves possuem a fibrose cística clássica; aqueles com uma única mutação grave são portadores; e aqueles que são heterozigotos para uma mutação grave e uma mutação leve estão em risco de desenvolver pancreatite. • É possível que uma mutação mais leve no CFTR, associado com um outro gene de susceptibilidade, como o SPINK1, por exemplo, resulte em pancreatite crônica.

12. Classificação • O diagnóstico é baseado em uma combinação de achados clínicos (dor abdominal, perda ponderal, esteatorréia e diabete melito), funcionais (insuficiência pancreática exócrina documentada) e estudos de imagem. • Em adultos, a biópsia pancreática é considerada padrão ouro para o diagnóstico, mas é raramente empregada em crianças. • 3 sistemas de classificação para a pancreatite crônica são utilizadas em adultos, cada uma construída em cima de defeitos na classificação precedente. • A primeira é a de Marselha, que se baseia fortemente na classificação dos espécimes de biópsia. • Revisões posteriores desta classificação tentaram estabelecer uma correlação entre a histologia e a etiologia da doença. • A segunda classificação é a de Cambridge, que deu ênfase ao uso de imagem para estabelecer um escore de severidade da doença. • Mais recentemente o sistema TIGAR-O (pancreatite crônica grave associada a Toxinas, Idiopática, Genética, Auto-imune, Recorrente e Obstrutiva) foi desenvolvido e permite que múltiplos fatores de risco estejam presentes em um mesmo paciente, ou que haja apenas um fator de risco ou uma etiologia específica.

14. Etiologia e fatores de risco • O sistema TIGAR-O, versão 1.0, é baseado principalmente na prevalência de cada etiologia. • Ele lista os fatores que estão associados com pancreatite crônica e categoriza os pacientes de acordo com o fator mais fortemente associado com a pancreatite crônica em um determinado paciente.

16. Manifestações clínicas • A dor abdominal resulta em morbidade significativa na pancreatite crônica. • A dor na pancreatite crônica é mais comumente descrita como sendo epigástrica, profunda ou com irradiação para o dorso. • Geralmente a dor é acompanhada de náusea e vômitos. • A dor pode ser atenuada com a posição sentada, com o tronco para frente ou com a posição de cócoras. • A dor pode se agravar no período pós-prandial. • A história natural da dor na população adulta é variável e incompletamente estudada. • A dor pode se iniciar como ataques intermitentes com períodos de acalmia e, então, tornar-se mais contínua. • Outros pacientes podem apresentar pouca ou nenhuma dor. • Ao longo do tempo, existe uma tendência da dor se extinguir. • Acredita-se que a atenuação da dor seja secundária à destruição das glândulas, por conta da inflamação crônica. • Geralmente este período coincide com a insuficiência pancreática endócrina e exócrina, e, em alguns pacientes, com a presença de calcificações intrapancreáticas.

18. Manifestações clínicas • A esteatorréia e a perda de peso não ocorrerão até que a função pancreática exócrina tenha sido reduzida a cerca de 2% da atividade normal. • Os pacientes possuem caracteristicamente fezes volumosas e oleosas, que podem ser acompanhadas por perda de peso. • Os pacientes geralmente apresentam hiperfagia para compensar a síndrome de má absorção e a dificuldade de ganho ponderal secundária. • Em adultos, a mediana de tempo para o desenvolvimento da insuficiência exócrina varia de 5,6 a 13,1 anos e ocorrerá em 50-80% dos pacientes. • Por conta da incapacidade do pâncreas de digerir carboidratos, a produção da amilase salivar e das enzimas da borda em escova intestinal aumenta. • O diabete melito tem sido descrito em adultos com pancreatite crônica e ocorre em aproximadamente 40-70% dos pacientes, com uma mediana de tempo de surgimento de 11,9 a 26,3 anos. • Informações sobre a prevalência e incidência da insuficiência pancreática exócrina e endócrina em crianças são limitadas. • Os pacientes com pancreatite crônica podem desenvolver síndrome de má absorção grave de proteínas e gorduras.

19. Manifestações clínicas • Alguma digestão de gordura pode ocorrer com a ajuda da lipase lingual. • Freqüentemente, a má digestão de proteínas é a deficiência mais proeminente porque não há via compensatória de digestão protéica, com exceção da pepsina. • Dessa forma, os pacientes podem apresentar desnutrição protéica tipo Kwashiorkor. • Esses pacientes podem apresentar deficiência de vitaminas lipossolúveis e ácidos graxos essenciais. • O risco de adenocarcinoma pancreático é de cerca de 4% nos pacientes com pancreatite crônica, e de cerca de 40% nos pacientes com pancreatite hereditária.

24. Diagnóstico • É baseado numa combinação de características clínicas (dor abdominal, perda de peso, esteatorréia, diabete melito), funcionais (insuficiência pancreática exócrina documentada) e estudos de imagem. • O diagnóstico é mais difícil nos pacientes com pouca dor abdominal ou sintomas leves. • Não há achados físicos específicos na pancreatite crônica.

25. Diagnóstico Exames laboratoriais: • Os resultados dos exames laboratoriais de rotina são geralmente normais em pacientes com pancreatite crônica, com exceção dos níveis de amilase e lipase séricas. • Intolerância à glicose, hipoalbuminemia, deficiência de vitaminas lipossolúveis e/ou anormalidades da função hepática podem ser vistos tardiamente no curso da doença. • Os níveis de amilase e lipase séricas podem se normalizar no curso da pancreatite crônica, quando grande parte da massa pancreática for destruída. • Em reagudizações da pancreatite crônica, pode ocorrer aumento dos níveis da amilase e lipase sérica. • Nos pacientes com pseudocisto, os níveis da amilase e lipase sérica são persistentemente elevados.

26. Diagnóstico Radiologia: • Radiografia simples de abdome: • Trata-se de um exame muito barato e extremamente acessível. • A presença de calcificações em topografia pancreática fecha o diagnóstico de pancreatite crônica. • A sensibilidade do exame é muito baixa e varia com os estudos: 25 a 75% na pancreatite alcoólica; 35 a 80% na pancreatite tropical. • Ou seja, a ausência dessas calcificações não afasta o diagnóstico. • Como as calcificações são intraductais, geralmente denotam doença em fase avançada. • Cerca de 50-60% dos pacientes com estas alterações radiográficas, já apresentam algum grau de esteatorréia ou de diabete.

28. Diagnóstico • Tomografia computadorizada: • A TC helicoidal com contraste venoso é um excelente exame diagnóstico para a pancreatite crônica. • Possui sensibilidade de 80-90% e especificidade de 85%. • O exame detecta atrofia glandular, aumento do volume pancreático, calcificações, dilatações ductais e complicações (como o pseudocisto). • Também serve para avaliar a gravidade da doença, através de uma escala (Escala de Cambridge).

30. Diagnóstico • Colangiopancreatografia endoscópica retrógada (CPER): • Até recentemente, era o exame de maior acurácia para a pancreatite crônica (sensibilidade de 90-95% e especificidade de 90%). • Na ausência da confirmação tecidual, a CPER é o padrão ouro na prática dos adultos. • A papila de Vater é cateterizada por visualização endoscópica e é injetado contraste na árvore biliopancreática para avaliar sua morfologia. • O diagnóstico é feito pelas alterações da árvore ductal pancreática, que se encontra com alterações características (estenoses, dilatações, cálculos, etc.). • A interpretação do resultado é examinador-dependente.

33. Diagnóstico • Colangiopancreatografia por ressonância nuclear magnética: • Tem a vantagem de visualizar ao mesmo tempo o parênquima pancreático e a árvore ductal pancreática. • A concordância com a CPER chega a 75% • O maior problema reside na incapacidade de revelar alterações de pequenos ductos, o que pode ocorrer nas fases inicias da pancreatite crônica. • Ultrassonografia endoscópica: • O pâncreas não é um órgão bem visualizado pelo USG trans-abdominal, por conta da interposição de gás da luz intestinal. • Porém é um órgão muito bem visualizado pela ultrassonografia endoscópica, pois o órgão está encostado no estômago e no duodeno. • Permite a biópsia do pâncreas. • Os achados consistentes com a pancreatite crônica incluem dilatação do ducto pancreático; cálculos ductais; irregularidades nas margens da glândula/mudanças na ecotextura; e pseudocisto. • Este teste tem sensibilidade de 50-80% e especificidade de 90%.

37. Diagnóstico Testes funcionais: • Estes testes servem para detectar a presença de insuficiência pancreática exócrina e não são específicos para a pancreatite crônica. • Estes testes podem ser positivos para outras causas de insuficiência pancreática (ex: síndrome de Shwachman-Diamond). • Os testes atuais de detecção de insuficiência pancreática exócrina incluem testes de intubação duodenal, a fim de avaliar a capacidade secretória do pâncreas. • Os testes de intubação duodenal são altamente sensíveis e específicos, mas são invasivos e pouco práticos. • Os testes indiretos detectam anormalidades secundárias à perda da função pancreática, tais como a síndrome de má absorção de gorduras e nitrogênio. • Embora sejam mais baratos, possuem menor sensibilidade e especificidade; além disso, não conseguem diferenciar insuficiência pancreática exócrina leve e moderada.

38. Diagnóstico • Teste da secretina-colecistoquinina: • É o teste de função pancreática mais sensível (85%) e específico (90%) para a pancreatite crônica. • É necessária uma perda de aproximadamente 30-50% da função parenquimatosa para que o exame seja considerado positivo. • Para o teste, é necessária administração IV de secretina e colecistoquinina, além de coleta do suco pancreático após a infusão venosa, por meio de cateterismo duodenal. • Na insuficiência pancreática leve, há redução apenas da secreção das enzimas pancreáticas; na moderada, há redução das enzimas pancreáticas e de bicarbonato; na grave, há também esteatorréia. • Este teste deve complementar os achados da CPER.

39. Diagnóstico • Teste da bentiromida: • É um teste menos invasivo e mais barato que o teste da secretina. • Consiste na administração da bentiromida por via oral, a qual é clivada pela quimotripsina pancreática, resultando na produção do PABA. • O PABA pode ser dosado na urina, servindo como marcador indireto da disfunção pancreática exócrina. • Sua sensibilidade e especificidade se aproximam dos resultados com o teste da secretina.

40. Diagnóstico • Elastase fecal. • Teste do pancreolauril. • Teste qualitativo de gordura fecal usando o corante Sudan III. • Pesquisa quantitativa da gordura fecal (método de van de Kamer). • Teste de Lundh (requer intubação duodenal).

41. Diagnóstico • Teste do suor. • Pesquisa de auto-anticorpos. • Pesquisa de mutações nos genes CFTR, tripsinogênio catiônico, SPINK-1.

42. Tratamento • As exacerbações da pancreatite crônica são intensas nas fases iniciais da doença, porém podem se tornar mais brandas durante a sua evolução. • As “reagudizações” da doença devem ser tratadas de forma semelhante à pancreatite aguda. • A pancreatite crônica não-complicada deve ser tratada clinicamente.

43. Tratamento • A abordagem da dor da pancreatite crônica depende da freqüência e da sua intensidade, o que pode diferir bastante entre os pacientes, e até no mesmo paciente, em épocas diferentes. • Os pacientes que geralmente respondem melhor à terapêutica clínica da dor são os que não apresentam calcificações pancreáticas e não apresentam esteatorréia. • Alguns pacientes pioram muito a sua qualidade de vida devido à dor, inclusive passam a ter medo de se alimentar e, portanto, emagrecem ou apresentam dificuldade de ganho ponderal. • Outros têm dor de pequena intensidade, tolerável, e de baixa freqüência, não interferindo nas suas atividades diárias. • Os pacientes adolescentes devem evitar ingestão de álcool. • É recomendado o fracionamento das refeições, com redução da ingestão de gorduras (embora não haja evidências que suportem esta medida), com eventual substituição por TCM. • A analgesia farmacológica deve ser aventada para estes pacientes, de forma escalonada e seqüencial, conforme a resposta clínica. • Alguns pacientes necessitarão do uso de opiáceos.

44. Tratamento • Um preparado de enzimas pancreáticas, ingerido sob a forma de comprimidos às refeições pode ajudar a diminuir a freqüência e gravidade da dor. • Isto ocorre porque a tripsina exógena inativaria um peptídeo liberador de colecistoquinina. • Este hormônio, normalmente liberado durante as refeições, estimula a secreção pancreática e biliar, permitindo o extravasamento de enzimas para o interstício e o aumento da pressão intersticial, pois os ductos encontram-se obstruídos. • Alguns centros questionam o uso do preparado enzimático no controle da dor da pancreatite crônica. • O octreotide também pode ser usado no controle da dor, porém seu uso é controverso. • O octreotide parece prevenir a pancreatite pós-CPER. • Ele atua inibindo a liberação da colecistoquinina e reduzindo as secreções gástricas e pancreáticas (bicarbonato). • O uso de antioxidantes está sendo estudado no controle da dor da pancreatite crônica, com resultados promissores.

45. Tratamento • O emprego de procedimentos cirúrgicos para controle da dor deve ser considerado somente quando todas as modalidades terapêuticas clínicas se esgotarem. • A decisão da cirurgia é geralmente retardada porque alguns pacientes melhoram da dor após destruição glandular importante. • A CPER pode ser útil e prorrogar a necessidade de cirurgia em alguns pacientes. • Ela pode ser usada em combinação com esfincterotomia e/ou colocação de “stents” para aliviar a obstrução e reduzir a intensidade da dor abdominal. • Os ductos pancreáticos podem ser drenados por vários procedimentos cirúrgicos, os quais podem ajudar a aliviar a dor a longo prazo. • As principais técnicas cirúrgicas são: pancreáticojejunostomia látero-lateral (procedimento de Puestow-Parrington-Rochelle), a gastroduodenopancreatectomia (Whipple) e a pancreatectomia proximal ou distal.