Hormonální terapie v onkologii z pohledu gynekologa

1. Hormonální terapie v onkologii z pohledu gynekologa 1 Bendová M., 1Mottl V., 2Brychta M., 2Kubecová M.,3Vedral T. 1Gynekologicko-porodnická klinika 2 Onkologická klinika 3Chirurgická klinika FNKV a 3.LF UK

2. Využití hormonální terapie v onkologii • Karcinom prsu • Karcinom prostaty • Zhoubné nádory ledvin • Gynekologické zhoubné nádory (recidivující a metastázující karcinom endometria, ovaria) • HRT • Anorexie a kachexie onkologických pacientů (zvýšení tělesné hmotnosti, psychické a fyzické kondice)

3. Hormonoterapie Astley Cooper – 1836 - příznaky choroby se mění v průběhu menstruačního cyklu • horší prognóza u mladších žen • 1889 předpoklad regrese tumoru a atrofie prsní tkáně po ovarektomii • 1895 provedena první terapeutická bilaterální ovarektomie • (1883 na Berlínském kongresu referuje Schinzinger) • Chirurgická kastrace o 10 let později následována radiační kastrací

4. Hormonoterapie • 40.-50.léta 20.století – popsána struktura estrogenu a progesteronu, fyziologický účinek testosteronu a estrogenu • 70.léta objeven ER a jeho role při aditivní a ablativní hormonální terapii • poté hormonální terapie ve stínu chemoterapie • 80.léta renesance a 90.léta rozvoj nových přístupů k endokrinní terapii • Přelom století 20.a 21. preventivní hormonoterapie, nové hormonální preparáty a vliv hormonů na molekulární biologii

5. Teorie vlivu endogenních estrogenů na vývoj karcinomu prsu • Estrogeny po navázání na ER působí jako transkripční faktor, aktivují se geny pro růstové faktory. Stav ER odpovědný za transdukci signálu. • Estrogeny působí růst a proliferaci buněk s ER. Zvyšuje se i koncentrace PR,autokrinním a parakrinním mechanismem podporuje i proliferaci dalších buněk i bez HR. • Vliv prolaktinu- další mitogenní faktor • Teorie estrogenového okna (nekrytí E progesteronem) • Teorie o vlivu transportního globulinu (SHBG), neboť jen frakce volného estrogenu je spojená se zvýšením rizika Ca mammae (geografické rozdíly, stravovací návyky). • Teorie estrogenů podporovaných progesteronem- zvýšení rizika při ovulačních cyklech (zvýšení mitotického dělení). • Selhání kontrolních a reparačních mechanismů na enzymatické úrovni, úrovni buněčného cyklu. • Genetické vlivy BRCA1 a BRCA2, indukce či inhibice apoptózy.

6. Estrogeny • Endogenní (ovarium,ovulace, nadledviny, tuková tkáň) • Exogenní(ze životního prostředí- fytoestrogeny, mykoestrogeny, xenoestrogeny, HRT)

7. Hormony, růstové faktory a karcinom prsu • Estrogeny- hrají roli v proliferaci duktálního epitelu, ale i vývoji a růstu karcinomu prsu. Vliv kastrace znám od r. 1896 (Beatson), resp.Schinzinger 1983. • Antiestrogeny- od r.1949, klinicky tamoxifen 1969, standardně od 1971 • Estrogenový receptor (ER) - stanovení v nádorové tkáni 1967- adjuvantní hormonální terapie karcinomu prsu • Estrogen má v onkogenezi Ca prsu postavení promotoru.

8. Struktura hormonálního receptoru • E receptor alfa, beta- 1996 (rozdíly ve vazebné afinitě a tkáňová variabilita v zastoupení) • aktivační funkce AF 1 a AF 2 ( př. Tamoxifen inhibuje pouze AF 2, neovlivňuje AF 1, čisté antiestrogeny inhibují obě funkce) • mutace estrogenového receptoru - obecně vede k neschopnosti receptoru vázat estrogen (E-) nebo nedochází k vazně komplexu hormon-receptor na DNA (E+) • u nádorů léčených hormonálnědochází k rozvojiestrogenové resistence

9. Lokální tvorba estrogenů v prsu • Aromatizace androstednionu a testosteronu na estradiol v perifeních tkáních (tuková tkáň) nezávisle na gonadotropní stimulaci • 50-60 % karcinomů prsu vykazuje vyšší aromatázovou aktivitu než periferie • Aromatizace androstendionu a testosteronu a aromatázová aktivita (lokální konverze) v prsu katalyzována cytochromem P450, produktu genu CYP19 (parakrinní stimulace). • Buňky nádoru prsu navíc produkují řadu růstových faktorů a cytokinů (TGF alfa a beta, EGF, IGF 1, IGF 2, inhibiny, PDGF, FGF ), ale i makrofágů a lymfocytů (pokus o inhibici nádorového růstu).

10. Progesteronový receptor • Indukován estrogeny, které zvyšují v prsu jeho koncentraci • prokázán v r. 1976 ve tkáni karcinomu prsu • tkáňová variabilita v zastoupení • forma A a B • účinek a vztah ke kancerogenezi dosud nejasný

11. Odpověď na hormonální terapii • 60-80% nádorů obsahuje HR+, jen polovina reaguje na hormonální léčbu (funkčnost receptorů, varianty a mutace receptorů, účinnost mechanismů mimoreceptorových) • 75 % u nádorů ER+/PR+ • 27 % ER+/PR- • 46 % ER-/PR+ • 11 % ER-/PR-

12. Indikace (timing) hormonoterapie • Neodajuvantní • Adjuvantní • Paliativní (u generalizace) • Aplikace dlouhodobá

13. Rozdělení typů hormonoterapie 1.Ablační– kastrace chirurgická - radiační - medikamentózní (LHRH agonisté, antagonisté) 2.kompetitivní– antiestrogeny 3.inhibiční– inhibitory aromatázy (steroidní, nesteroidní) 4.aditivní– gestageny Androgeny, estrogeny

14. I.linie – zlatý standard • Tamoxifen od r. 1971 u ER+ a PR+ nádorů v adjuvanci u postmenopauzálních žen po dobu 5 let • Snížení rizika vzniku Ca kontralaterálního prsu o 50 % • Snížení 10-leté mortality o 25 % - nízká cena

15. Tamoxifen (tamoxifen citras) • První klinicky dostupný SERM (vyvinutý v r.1966, používaný od r.1978) • Syntetický nesteroidní antiestrogen • Smíšený agonista a antagonista • Mechanismus účinku : antiestrogenní aktivita probíhá kompeticí s estrogenem na vazebném místě ER (antagonista)

16. Indikace Tamoxifenu Endokrinní terapie 1.linie u pacientek v postmenopauze s Ca mammae ER+ (adjuvantní i neoadjuvantní) Endokrinní terapie u pacientek s Ca endometria • Anovulační sterilita s normoprolaktinemií • Mastodynie • Chemoprevence Dávkování– 20 mg /denně p.o. Doporučená doba aplikace 5 let.

17. Cíle užití Tamoxifenuv onkologii • Redukce rizika recidivy Ca mammae (o 47%) • Redukce mortality (o 25%) • Redukce výskytu karcinomu v kontralaterálním prsu (o 47%) • Redukce kostní demineralizace x Nádory mohou vyvinout resistenci na tamoxifen (HER 2/neu) Liší se účinky tamoxifenu u nádorů s rozdílným fenotypem

18. Účinky na prsní tkáň • Váže ER receptor • Indukuje apoptózu • Antiangiogenetické účinky • Cytostatické účinky • Snižuje sekreci stimulačních faktorů (TGF-alfa, IGF II, PDGF) • Zvyšuje sekreci inhibičních faktorů (TGF-beta) • Inhibuje MDR (multi-drug resistence) • Sérová hodnota nekoreluje s antitumorózní odpovědí

19. Kontraindikace Tamoxifenu • Tromboembolické komplikace • Patologie endometria • Rizikové faktory – velké operační zákroky, křečové žíly, obezita, věk nad 40 let, kouření, trombofilie, omezení hybnosti, úrazy, hypertenze

20. Tamoxifen jakoagonista • Snižuje hladinu cholesterolu v krvi • Kostru chrání před osteoporózou • Vliv na endometrium

21. Indikace k biopsii endometria – UZ obraz • Charakteristiky : • dvojí tloušťka sliznice nad 5 mm • Homogenita/nehomogenita • Polypózní sliznice • Cystičnost sliznice • Ohraničení proti myometriu • Doppler.obraz

22. Nepříznivé účinky Tamoxifenu • Vasomotorické (návaly horka, pocení) • Deprese • Změny hmotnosti • Hluboké flebotrombózy, embolie • Oční komplikace • Vaginální změny (atrofická vaginitis) • Gynekologické krvácení • Hyperplasie endometria • Karcinogenita (Ca endometria)

23. Patologie reprodukčního systému - vliv Tamoxifenu • Závisí na kumulativní dávce X další dispoziční faktory (obezita, počet a funkčnost ER v tkáni, další receptory, genetické předpoklady aj.) • Symptomatické • Asymptomatické

24. Symptomatické : krvácení špinění exacerbace endometriózy Asymptomatické : UZ šíře endometria cervikální, endometriální polypy hyperplazie endometria endometriální karcinom děložní sarkom zvětšení myomů ovariální cysty Patologie reprodukčních orgánů – vliv Tamoxifenu

25. Příklady obrazů endometria– vliv Tamoxifenu (z databáze)

26. V rámci diagnostiky Ca mammae • Vždy gynekologické vyšetření vč. vaginální UZ (dělohy, vč.endometria a adnex) • Při suspektním nálezu gynekologický výkon (curr., hysteroskopie, případně kastrační operace) v jedné narkóze při plánované operačním terapeutickém výkonu pro Ca mammae

27. Algoritmus dispenzarizace • Asymptomatické - suspektní UZ – elevace výšky sliznice (nad 5, resp.8 mm): biopsie endometria (hysteroskopie, curretage) – • malignita, atypie, příp.sdružená indikace operační řešení (min.HY,AE) • benigní histologie

28. Algoritmus dispenzarizace pacientek s Tamoxifenem (a dělohou) Symptomatické - vždy biopsie endometria Při benigním histologickém nálezu: a) pokračovat v TAM s rizikem b) změna hormonálního preparátu Při malignitě adekvátní léčba (operace)

29. Algoritmus dispenzarizace • Benigní histologie – • pokračuje v TAM, kontrolní UZ za 3-6 měsíců • Změna za jiný preparát (IA), kontrolní UZ za 3-6 měsíců • V případě recidivující patologie a opakovaných výkonech zvážit preventivní operační řešení (HY c. AE), alternativa ablace endometria nebo pokus o aplikaci IUD (Mirena) • Vše záleží na posouzení individuální míry rizika

30. Otázky a diskrepance • Není závazný algoritmus dispenzarizace pacientek léčených tamoxifenem z hlediska patologie endometria • Relativně četné vedlejší nežádoucíúčinky tamoxifenu (změna hormonálního preparátu) • Relativně nízký počet Ca endometrii (dodržení indikací, délky aplikace x role jiných onkogenních faktorů)

31. Další otázky • Nekoreluje UZ obraz s obrazem hysteroskopickým a předpokládanou histologií (velké množství falešně UZ suspektních obrazů) • Při histologické negativitě návrat k tamoxifenu či přechod na preparátdalší linie (IA) ?

32. Další otázky • Ekonomická stránka ? Ve studiích ERBSTCG, ATAC, ITA ,TEAM, BIG 1-98 a další lepší výsledky IA. • Nebo pokračovat v TAM a riskovat stimulační vliv a další biopsii ? Kolikrát ? • Změkčit UZ kriteria ? • Zpřesnění diagnostiky další neinvazivní metodou ? • Zvážit individuální míru rizika a přínos hormonálních preparátů TAM a IA (genová analýza pomocí microarray)

33. II.linie • Inhibitory aromatázy - u postmenopauzálních žen ER+ a/nebo PR+ - při nesnášenlivosti, kontraindikaci, selhání tamoxifenu - switch adjuvance ( Tam 2-3 roky, pak IA do 5 let) - prodloužená adjuvance (Tam 5 let , pak IA 5 let)

34. Inhibitory aromatázy • Anastrozol (Arimidex) • Exemestan (Aromasin) • Letrozol (Femara) • Fulvestrant (Faslodex) Stejná skupina, ale rozdílné preparáty, jiná data ze studií, nelze přenášet a vzájemně zaměňovat, indikace závisí na lékaři, míře rizika a typu vedlejších účinků, resp. výsledcích klinických multicentrických studií.

35. Studie s IA • ATAC (Arimidex,Tamoxifen Alone or in Combination Trial) • BIG 1-98 (letrozol x tamoxifen) • ITA (tamoxifen x Arimidex) • IES (Intergroup Exemestan Study) • MA-17 (prodloužená adjuvance tam 5 lez ---letrozol 5 let) • Meta analýzy (EBCTCG- Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group)

36. Souhrnné cíle studií Primární cíle • rekurence(lokální, regionální, vzdálené) • Ca kontralaterální strany • Jiné malignity Sekundární cíle • OS (overall survival) • SDFS (systemic disease free survival) • Jiné malignity • Úmrtí • bezpečnost

37. Souhrnné výsledky studií (Tam x IA) • Signifikantně účinnější- delší OS, snížení rizika rekurencí (Arimidex) lokálních, kontralaterálního prsu (Aromasin), malignit jiného původu • Snížení rizika vzdálených metastáz (Femara) • Signifikantně nižší výskyt nežádoucích účinků (tromboembolie), lepší tolerance • Není signifikantní zvýšení počtu fraktur (Aromasin) • Účinnost i po selhání IA (Faslodex) a u tam-resistentních viscerálních metastáz • Bezpečnost v prodloužené adjuvanci (Femara) • Vyšší cena

38. Chemoprevence karcinomu prsu • Vyhýbání se či odstranění příčiny, která nemoc vyvolává • Primární prevence (modifikace apoptózy, genová terapie či zabránění mutací) nemožná • Příčina vzniku karcinomu prsu ne zcela jasná, v 70 % případů neexistují ani tzv. rizikové faktory • Sekundární prevence (časná diagnostika, samovyšetřování, screening, dispenzarizace rizikových skupin)

39. Chemoprevence karcinomu prsu • Antiestrogeny (tamoxifen) • SERM (raloxifen - Evista, toremifen, droloxifen, idoxifen) • agonisté (antagonisté) gonadoliberinů • inhibitory aromatázy • vitamíny (karotenoidy, retinoidy, vitamin A,E,C,D) • selen • STEARs (tibolon) ?

40. Analoga, antagonisté gonadoliberinů • Goserelin (Zoladex) - aplikace u premenopauzálních žen s ER+ tumory

41. HRT • Vzestupná incidence karcinomu prsu v postmenopauze x hormonální klid ? • Nebyl prokázán genotoxický vliv ovariálních estrogenů • Genotoxické některé produkty metabolismu estrogenů a xenoestrogeny • Lokální steroidegeneza v prsu

42. HRT • Estrogeny i progestiny --- receptorové a mimoreceptorové účinky • Mitogenní efekt ---uspíšení růstu latentních klonů nádorů prsu • Rizikový faktor (promotor), nikoli iniciátor (karcinogen) maligní transformace • Klinické zkušenosti odlišné od experimentálních • Prům.délka vývoje nádoru prsu od první mutace do preklinické (diagnostikovatelné) fáze 5-7 let

43. HRT • Tamoxifen – slabá estrogenní aktivita • Tibolon (Livial, Ladybon) - studie LIBERATE - nestandardní terapie x zvážit riziko relapsu versus snížení kvality života a riziko komplikací fraktur, podávat jen po nezbytně nutnou dobu Konvenční HRT, ERT kontraindikovaná u žen s premalignitou, malignitou.

44. Závěr • Ca prsu – civilizační choroba(western life style) • Epidemiologie(incidence, prevalence mortalita) • Problém medicínský, etický, společenský, ekonomický • Přístup multimodálník prevenci, diagnostice i terapii

45. Děkujiza pozornost