Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER

1. Reemplazo por régimen con RAL • - Estudio canadiense • - CHEER • - Estudio de Montreal • - EASIER • - SWITCHMRK • - SPIRAL

2. Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL • Diseño Randomización 1 : 1 Etiqueta abierta S24 N = 85 193 adultos HIV+ historia de fallo a las 3 clases (NRTI, NNRTI, IP) fallo o intolerancia HIV-1 RNA < 400 c/mL > 3 mesesen un régimen basado en ENF Naïve de inhibidores de la integrasa N = 85 • Objetivos • No inferioridad en la proporción de pacientes con fallo virológico a S24(ITT) ; límite superior para el IC de 95% CI para la diferencia =10%, poder 80% • Fallo virológico : HIV-1 RNA ≥ 400 c/mL confirmada, o una única carga viral> 400 c/mL seguida por modificación de tratamiento o ultima carga viral HIV-1 RNA > 400 c/mL sin confirmación De Castro N, CID 2009;49:1259-67 EASIER

3. Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL Características basales y disposición de pacientes * TPV/r en 34% vs 44% y DRV/r en 40% vs 36%, en ENF vs RAL grupos, respectivamente De Castro N, CID 2009;49:1259-67 EASIER

4. Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL HIV-1 RNA < 50 c/mL % ENF RAL 100 89 88 80 60 40 20 1.2 1.2 1.2 0 0 Análisis en tratamiento Análisis ITT Análisis ITT 95% CI para la diferencia= -6.7 ; 6.8 95% CI para la diferencia= -5.6 ; 8.1 Resultados en S24 Fallo virológico Otros puntos finales • Mediana de aumento de CD4 • ENF: +15/mm3 • RAL: +11/mm3 • No eventos SIDA • No diferencia en la incidencia global de reacciones adversas entre ambos grupos • Mayor incidencia de anomalías grado 1 a 4 de laboratorio en la rama RAL (p = 0.001) • La mediana de incremento en triglicéridos y colesterol total fueron significativamente mayor en el grupo RAL De Castro N, CID 2009;49:1259-67 EASIER

5. Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL Eventos adversos emergentes grado 3 o 4 o anomalías de laboratorio De Castro N, CID 2009;49:1259-67 EASIER

6. Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL • Conclusiones en S24 • En pacientes infectados con virus HIV-1 multiresistente recibiendo un régimen supresivo conteniendo enfuvirtide, el reemplazo de enfuvirtide a RAL es • Seguro • Bien tolerado • Y virológicamente no inferior al mantenimiento de ENF De Castro N, CID 2009;49:1259-67 EASIER

7. Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL • A semana 24 • Pacientes recibiendo ENF cambiaron a RAL (RAL diferido), n = 84 • Pacientes recibiendo RAL continuaron con RAL ( RAL inmediato), n = 84 • Resultados a semana 48 • Objetivos primarios : proporción acumulada de pacientes con fallo confirmado (HIV RNA ≥ 400 c/mL, o ultima CV ≥ 400 c/mL o cambio de tratamiento después de una única carga viral ≥ 400 c/mL (análisis en tratamiento e intención de tratar) • Secundarios • Proporción de pacientes con HIV RNA < 50 c/mL • Emergencia de resistencia en pacientes con fallo virológico • Cambios en recuentos de CD4 desde el basal • Proporción de pacientes con discontinuación permanente de RAL • Seguridad • Score genotípico basal basado en genotipos históricos acumulados • GSS ≥ 1 : 86% ; 0.5 : 11% ; 0 : 3% (n = 5) Gallien S, JAC 2011;66:2099-2106 EASIER

8. Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL 100% • Análisis en tratamiento : 1 fallo virológico (S8) en rama inmediata; basales GSS = 0,no emergencia de mutaciones asociadas a RAL • Sin cambios significativos en la mediana de CD4 después del cambio a RAL cambio en cada rama • Sin cambios significativos entre basal y S48 en niveles de glucosa o lípidos en ayunaen cada rama 88% 90% 89% 90% 90% 88% 80% 85% Proporción de pacientescon HIV RNA < 50 copies/ml 70% Cambio inmediato Cambio diferido 10% 0% Dif Inm S0 85 84 S4 85 84 S8 85 84 S16 85 84 S24 84 84 S28 84 79 S32 84 84 S40 82 84 S48 83 83 N pacientes Gallien S, JAC 2011;66:2099-2106 EASIER

9. Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL Eventos adversos emergentes grado 3 o 4 o anomalias de laboratorio entre semanas 24 y 48 (N = 168) # LSN: Limite superior normal Gallien S, JAC 2011;66:2099-2106 EASIER

10. Subestudio EASIER: biomarcadores inflamatorios y de coagulación • 164 pacientes, cambio inmediato (n = 83) ; cambio diferido (n = 81) • Biomarcadores • IL-6 • hsCRP • Dímero D • Coagulación • Objetivos primarios: cambios en IL-6, hsCRP y dimer-D en plasma desde el basal a S24, comparación entre ramas inmediata y diferida • Niveles transformados a Log10 • Mediana de cambios desde basal analizada por t tests • Comparación entre ramas usando t tests de 2 ramas sin ajuste para factores basales • Análisis similares comparando cambios desde valores basales a S48 Silva EF, JID 2013;208:892-7 EASIER

11. Subestudio EASIER: biomarcadores inflamatorios y de coagulación IL-6 (log10 pg/ml) hsCRP (log10mg/ml) 2.0 2.0 1.6 1.6 RAL 1.2 p<0.001 ENF 0.63 0.74 1.2 0.8 0.32 0.20 0.66 0.4 0.61 0.8 0.56 ENF RAL RAL 0.0 0.20 RAL 0.28 p=0.0003 0.4 -0.4 0.54 RAL -0.8 0.23 0.18 RAL 0.0 S0 81 83 S24 78 79 S48 75 72 S0 81 83 S24 78 79 S48 75 71 D-dimer (mg/ml) 0.5 0.4 Valores expresados como mediana y rango IQR 0.3 Cambio diferido 0.2 Cambio inmediato ENF 0.369 0.387 RAL 0.189 0.189 0.1 0.369 RAL RAL p<0.0001 0.198 0.0 S0 81 83 S24 78 79 S48 75 72 Silva EF, JID 2013;208:892-7 EASIER