1 / 53

Tom de Greef Het Tijdperk van Complexiteit College 4 Van Moleculaire naar Modulaire Biologie

Tom de Greef Het Tijdperk van Complexiteit College 4 Van Moleculaire naar Modulaire Biologie. http://www.tue-tm.org/complexity/. De Levende Cel. Volume: 10 -11 - 10 -9 liter. 10 8 - 10 12 Moleculen. David Goodsell: http://mgl.scripps.edu/people/goodsell/. De Levende Cel II.

margo
Download Presentation

Tom de Greef Het Tijdperk van Complexiteit College 4 Van Moleculaire naar Modulaire Biologie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Tom de Greef Het Tijdperk van Complexiteit College 4 Van Moleculaire naar Modulaire Biologie http://www.tue-tm.org/complexity/

  2. De Levende Cel Volume: 10-11 - 10-9liter 108 - 1012Moleculen David Goodsell: http://mgl.scripps.edu/people/goodsell/

  3. De Levende Cel II Inner Life of a Cell: BioVisions Harvard Te zien op: http://www.youtube.com/watch?v=y3eJLj1V4R0&feature=related

  4. Overzicht college • Karakteristieken complex systeem • De levende cel als complex systeem • De moleculaire vs. systeembiologie approach • Netwerktheorie • Topologie analyse van cellulaire netwerken • Synthetische Biologie

  5. Eigenschappen complexe systemen • Karakteristieke kenmerken complexe systemen • Groot aantal componenten • Veelvoud van interacties • De interacties tussen de componenten zijn sterk niet-lineair • Zelforganiserend • Adaptief • Robuust  Fragiel

  6. De levende cel als complex systeem (I) • Groot aantal componenten: 109en heterogeen (DNA, metabolieten, eiwitten) • Interacties tussen de componenten: eiwit-eiwit, DNA-eiwit interacties • Niet-lineair: Michaelis-Menten

  7. De levende cel als complex systeem (II) • Adaptief: Cel past zich aan aan zijn omgeving • Signalen  interactie moleculen • Robuust: Regelsystemen in cel houden concentratie, pH en temperatuur • constant. • Zelforganisatie: Geen gecentraliseerd bestuur??

  8. De moleculaire biologie • Ontstaan in de jaren vijftig van de vorige eeuw • Functie van de moleculen staat centraal • - DNA • - Eiwitten • - Metabolieten • Reductionistische wetenschap Integratie Isolatie & Studie Levende cel

  9. DNA Deoxyribonucleic acid • Functie: dragen van genetische informatie • Dubbele helix, 4 basenparen (A, T, G, C) • Sequentie: volgorde basenparen • Gen: DNA sequentie die codeert voor een eiwit • Transcriptie & Translatie: • het proces waarbij DNA wordt gelezen en vertaald naar eiwit

  10. Eiwitten Functie:- Communicatie - Transport - Structuur - Chemische omzetting (katalysator)

  11. Metabolieten Functie: - Energiebron - Opbouw van de cel - Signaal moleculen vetzuren Suiker (glucose) ATP

  12. Centrale dogma van de moleculaire biologie • Francis Crick (1958) • Lineaire stroom van informatie • Complexiteit cel: hoeveelheid DNA! • 1:1 relatie gen en ziektebeeld

  13. ? ? ? Van functie naar interacties • Humaan genoom project • Complete DNA sequentie in kaart gebracht • Interactie tussen de moleculen niet bekend • Systeembiologie: interacties i.p.v. functie

  14. Systeembiologie • Ongeveer 10 jaar oud • Interacties tussen de moleculen staat centraal • Geen lineaire stroom van informatie • Holistische wetenschap

  15. De levende cel als netwerk Interactie =

  16. Thema: netwerken

  17. Grafentheorie • Verzameling punten (knopen) verbonden door kanten (edges) • Het aantal knopen wordt de orde (N) van een graaf genoemd • Het aantal kanten wordt de grootte (M) van een graaf genoemd N = 6 M = 10

  18. Grafentheorie (II) Ongerichte graaf Gerichte graaf

  19. Aangrenzendheids matrix • Graaf kan als matrix, A, worden weergegeven • Matrix: m rijen en n kolommen (m x n matrix) • Matrix heeft elementen aij • Het element aij is gelijk aan 1 als er een kant tussen knoop i en j is Gerichte graaf niet symmetrische matrix Ongerichte graaf symmetrische matrix a12 a21

  20. Grafentheorie (III) • Simpele graaf: - Geen kant die een knoop met zichzelf verbindt • - Maximaal 1 kant tussen twee knopen simpel niet-simpel niet-simpel • Volledige graaf: Simpele graaf waarin alle knopen met • elkaar verbonden zijn

  21. Grafentheorie (IV) • Het maximaal aantal kanten, Mmax, in een volledige graaf met N knopen: • Elke knoop heeft een kant met de N-1 andere knopen • Het totale aantal kanten is dan N(N-1) • Dubbeltelling: N(N-1)/2 Voorbeeld N = 3 2 2 2

  22. Grafentheorie (V) Graad: De graad ki van knoop i is het aantal kanten die deze knoop heeft Ongerichte graaf Gerichte graaf Gemiddelde graad: Voor een ongerichte graaf:

  23. Grafentheorie (VI) Gradenverdeling, P(k): Functie die de kans geeft dat een willekeurig gekozen knoop graad k heeft Cumulatieve gradenverdeling Pc(k): Functie die de kans geeft dat een willekeurig gekozen knoop een graad groter dan k heeft • Tel aantal knopen met k = 1, 2, 3.....kmax • Delen door N (totaal aantal knopen)

  24. Grafentheorie (VII) Clustering: knoop A verbonden met knoop B en knoop C met B dan verhoogde kans dat knoop A met C is verbonden C B A Clusteringcoëfficiënt C van knoop i: Met Mi = het aantal kanten tussen de ni buren van knoop i Mmax = het maximaal aantal kanten tussen de nburen van i

  25. Grafentheorie (VII) Voorbeeld CA = 1/10 MA = 1

  26. Grafentheorie (VII) Gemiddelde clusteringcoëfficiënt <C>: N = totaal aantal knopen netwerk Modulair netwerk <C> = 1

  27. Grafentheorie (VII) Gemiddelde clusteringcoëfficiënt <C>: Clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie, C(k): Gemiddelde clusteringcoëfficiënt van alle knopen met graad k Sterk geclusterde knopen met lage graad

  28. Grafentheorie (VIII) Assortatief Disassortatief k = 9 k = 9 k = 9 k = 2 de gemiddelde graad van alle buren van een knoop met graad k

  29. Netwerkmodellen • Verschillende soorten netwerken (grafen) mogelijk: • Random netwerken • Schaalvrije netwerken • Hiërarchisch schaalvrije netwerken • Karakterisatie verschillende modellen door gradenverdeling, P(k) en clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)

  30. Random netwerken • Erdös-Rényi (1960) • Start met N knopen • Kies twee knopen • Kant tussen twee knopen met kans p Voorbeeld N = 10, Mmax = 45 <M>=0.15*45 =6.75 <M>=0.1*45 =4.5

  31. Random netwerken (II) Gradenverdeling: binomiaalverdeling, in de limiet van grote N Poissonverdeling • Gemiddelde graad <k> • Homogene gradenverdeling • 67% binnen standaarddeviatie clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)

  32. Percolatie in Random Netwerken S = Aantal knopen in de grootste cluster Aantal knopen netwerk 1 S p Kritische percolatie treshold

  33. Schaalvrije netwerken • Inhomogene gradenverdeling • Meeste knopen lage graad, enkele knopen hoge graad (hubs) • Barabási & Albert (1999) • Groei door preferentiële aanhechting: • - Elk tijdstip nieuwe knoop • - Nieuwe knoop wordt verbonden met oude knopen via m kanten • - Kans van nieuwe kant is afhankelijk van de graad van de oude knoop

  34. Schaalvrije netwerken (II) met =3 Gradenverdeling: Hub clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)

  35. Robuustheid knoopverstoring • Complexe systemen: robuust en fragiel t.o.v. verstoringen • Mogelijke verstoring netwerk: verwijderen van knopen • Resultaat: fragmentatie netwerk • Maat voor fragmentatie netwerk: S, fractie knopen in de grootste cluster S = 7/19

  36. Robuustheid knoopverstoring

  37. Modulair Schaalvrije Netwerken • Biologische netwerken: schaalvrij karakter maar ook modulair! • Schaalvrij netwerk Barabási & Albert: niet modulair • Modulair Schaalvrij netwerk: Barabási & Jeong (2000) Schaalvrij Modulair

  38. Modulair Schaalvrije Netwerken • a) Start met een klein netwerk van N sterk geclusterde knopen • b) Kopieer dit netwerk Y maal • c) Verbind buitenste knopen replica’s met centrale knoop origineel • d) Verbind centrale knoop replica’s met • elkaar • e) Herhaal stap a, b, c

  39. Modulair Schaalvrije Netwerken (II) met =2-3 (afhankelijk van N en Y) Gradenverdeling: clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)

  40. Topologie Analyse van Biologische Netwerken Worden de moleculaire netwerken die gevormd wordt door moleculen in de levende cel het beste beschreven door een random, schaalvrij of modulair schaalvrij netwerk? • Eiwit-eiwit interactie netwerk • Metabole netwerken

  41. Eiwit-eiwit interactie netwerk • Eiwit = knoop • Kant = interactie tussen twee eiwitten • Ongericht netwerk • Y2H methode (yeast two hybrid) = 3000 eiwitten 4000 interacties C. elegans

  42. Eiwit-eiwit interactie netwerk (II) Biergist - Schaalvrij

  43. Eiwit-eiwit interactie netwerk (III) Schaalvrij: netwerk gevormd door preferentiële aanhechting Oorzaak: genduplicatie Genduplicatie: gen dubbel gekopieerd tijdens celdeling

  44. Connectiviteit vs. evolutionaire leeftijd • Oudste eiwitten = meeste interacties • Suggereert preferentiële aanhechting

  45. Metabole netwerken Voorbeeld: citroenzuur cyclus Functie: omzetten suikers in energie (ATP, GTP)

  46. Metabole netwerken (II) Clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie, C(k) Gradenverdeling, P(k) Modulair!

  47. evolutie Modulair ontwerp van de cel Modules • Specifieke taak • Verhogen robuustheid • Evolutionair voordeel

  48. Synthetische Biologie: Herontewerpen van een Cel combineert biologie en ingenieursprincipes om nieuwebiologischefuncties en systemen te ontwerpen en te bouwen die niet aanwezig zijn in de natuur die nieuwe functies zijn vaak nuttig voor mens, dier of milieu → groot potentieel!

  49. Herontwerpen van een cellulair netwerk

  50. Functionele Micro-organismen • Energie Productie • Productie van waterstof en ethanol uit biomassa • Conversie van licht in waterstof.

More Related