1 / 36

De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen Blok oncologie, April 2012

De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen Blok oncologie, April 2012. Prof. Dr. Steven Pals, afdeling Pathlogie AMC s.t.pals@amc.uva.nl. What happens if one plays with knives?. What happens if a B cell plays with knives?. genomic instability: RAG, AID. Malignancy:

bedros
Download Presentation

De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen Blok oncologie, April 2012

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. De (Moleculaire)biologie van Maligne LymfomenBlok oncologie, April 2012 Prof. Dr. Steven Pals, afdeling Pathlogie AMC s.t.pals@amc.uva.nl

  2. What happens if one plays with knives? What happens if a B cell plays with knives? genomic instability: RAG, AID Malignancy: Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) non-Hodgkin Lymphoma, Multiple Myeloma

  3. Maligne lymfomen Kwaadaardige tegenhangers van lymfocyten

  4. De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen = Uniek!!! B- en T lymfocyten zijn de enige cellen in het lichaam die met hun DNA “rommelen” Waarom?

  5. T en B cel receptor diversificatie • nodig voor een breed immunologisch repertoire • ~ 109 verschillende B cel receptoren • diameter celkern:

  6. B cel ontwikkeling stam cel pro-B pre-B imm. B mature B centroblast centrocyte memory B plasma cel plasma cel ligand? antigeen ! beenmerg milt/lymfklier kiemcentrum bloed, lymfklier, beenmerg

  7. B cel ontwikkeling Diversiteit Hoge affiniteit plasma cell

  8. CC CC CC CC CB CB CB CB CB CB CB CB CB Antigeen-specific B cel differentiatie in het Kiemcentrum =germinal center Memory B plasma cell class-switch recombination somatic hypermutation Centrocyte selection: Survival or apoptosis FDC FDC CXCL13 FDC TH FDC TH Centroblast Proliferation/expansion B APC Naïve B antigeen T cell area

  9. Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie Chromosome 14 Chr. 14 Cμ Cδ Cγ Cγ Cα V D J VDJ recombination RAG1, RAG2 Beenmerg Cμ Cδ Cγ Cγ Cα

  10. Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie Cμ Cδ Cγ Cγ Cα VDJ recombination RAG1, RAG2 Beenmerg Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Somatichypermutation AID kiemcentrum Cμ Cδ Cγ Cγ Cα

  11. Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Cγ Cα Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie Cμ Cδ Cγ Cγ Cα VDJ recombination RAG1, RAG2 Beenmerg Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Somatichypermutation AID kiemcentrum Class switch recombination AID kiemcentrum

  12. B-lymfomagenesis i) dubbelstrengs-DNA breuken gedurende • VDJ-r RAG • SHM AID • CSR AID ii) aberrante SHM activiteit BCL-6, PIM-1, RHO/TTF,C-MYC, etc AID translocaties punt mutaties

  13. Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis Cμ Cδ Cγ Cγ Cα V D J VDJ recombinatie Cμ Cδ Cγ Cγ Cα

  14. Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis Cμ Cδ Cγ Cγ Cα VDJ recombinatie Mantel cel lymfoom, FL Cμ Cδ Cγ Cγ Cα BCL-1, BCL-2

  15. Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis Cμ Cδ Cγ Cγ Cα VDJ recombinatie Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Somatischehypermutatie

  16. Modificatie van het locus en B-lymphomagenesis Cμ Cδ Cγ Cγ Cα VDJ recombinatie Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Somatischehypermutatie Burkitt, DLBCL C-MYC, BCL-6 Cμ Cδ Cγ Cγ Cα

  17. Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Cγ Cα Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis Cμ Cδ Cγ Cγ Cα VDJ recombinatie Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Somatischehypermutatie Class switch recombinatie

  18. Cμ Cδ Cγ Cγ Cα C-MYC, BCL-6, BCL-10, MALT-1, FOXP1, FGFR-3, c-MAF, Cyclin D1/D3 Cγ Cα Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis Cμ Cδ Cγ Cγ Cα VDJ recombinatie Cμ Cδ Cγ Cγ Cα Somatischehypermutatie Class switch recombinatie Burkitt, DLBCL, FL, MZL, MM

  19. B-lymfomagenesis • Het Kiemcentrum is de belangrijkste plaats van tumor initiatieen/of progressie voor de meeste B-cel lymfomen. Danger!!

  20. Chromosomale translocaties in B-NHL Bende et al. Leukemia 21:18-29, 2007 MCL, mantel cel lymfoom; FL, folliculair lymfoom; MZBCL, marginale zone B cel lymfoom; DLBCL, diffuus grootcellig B cel lymfoom; BL, Burkitt lymfoom; MM, multipel myeloom.

  21. Maligne lymfomen Kwaadaardige tegenhangers van lymfocyten

  22. Maligne Lymfomen -Klinische Presentatie • vergroting van lymfklieren, milt, thymus, MALT, ect. • ‘B symptomen’ (alg. malaise, koorts, gewichtsverlies) • gevoeligheid voor infecties

  23. Maligne Lymfomen WHO World Health Organization 5 subtypes >40 subtypes • Hodgkin lymfomen • non-Hodgkin lymfomen

  24. non-Hodgkin lymfomendiversiteit Diversiteitvan non-Hodgkin lymfomen is een reflexie van de complexiteitvan het proces van lymfocyt differentiatie

  25. kliniek leeftijd localisatie prognose verspreiding tumor biologie mol. genetica immunofenotype histopathologie non-Hodgkin lymfomendiversiteit

  26. non-Hodgkin lymfomenclassificatie (I) Indelen volgens reproduceerbare criteria doelstellingen: • ordening • prognose voorspelling • behandelingscategorien • definieeren ziekte entiteiten

  27. non-Hodgkin lymfomenclassificatie (II) Ideale classificatie verbind: • moleculair genetisch defect • fenotype • klinisch beeld Ziekte entiteitBehandeling

  28. non-Hodgkin lymfomenclassificatie (III) WHO classificatie2008 gebaseerd op: • lymfocyt subtype (B, T, of NK cel) • stadium maturatie (arrest) -voorloper cel -rijpe cel (mantel-, marginale zone-, kiemcentrum, plasmacel) • lokalisatie (nodaal,MALT, thymus, milt, huid e.a.) • genetica

  29. B cel ontwikkeling • B-ALL/LBL • Mantelcel l. • Folliculaire l. • Burkitt l. • DLBCL • Marginale Z.l. • DLBCL • CLL • Multipel Myeloom Hodgkin stam cel pro-B pre-B imm. B mature B centroblast centrocyte memory B plasma cel plasma cel beenmerg milt/lymfklier kiemcentrum bloed, lymfklier, beenmerg

  30. Translocatie?

  31. c-MYC # 8 # 14 # 2 # 22 IgH IgK IgL breakpoint normal breakpoint Segregation assay # 8 Fluorescence in situhybridization (FISH)

  32. Burkitt lymfoom HE CD20 CD10 Ki67

  33. END

More Related