Multiples Myelom Aktuelle Studien und Studienergebnisse zur Rezidivtherapie

1. Patiententag Düsseldorf 25.11.2006 Multiples Myelom Aktuelle Studien und Studienergebnissezur Rezidivtherapie Dr. med. Roland FenkKlinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische ImmunologieHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Rainer Haas)

2. 5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt

3. 5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien

4. 5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien Positive Studieneinflüsse durch- Möglichkeit einer verbesserten Therapie durch die experimentelle Behandlung- Placebo-Wirkung der Studienteilnahme - Einhalten eines strukturierten Behandlungsprotokolls- Penible Dokumentation und Nachsorge von Nebenwirkungen

5. Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom Phase I Phase II Phase III Zulassung CC-4047AVN944Breva-RexBrostallicinCNTO328GCS-100LEVQD-001ZIO-1011D09C3CP-571CHR-2797CHIR-12.12CHIR-258ENMD 0995huN901-DM1IPI-504KOS-953RTA 402SAHASGN-40 TrisenoxDenosumabAplidinAP23573AtiprimodAvastinBexxarCCI-779GenovaxErbituxFR901228MapatumumabKineretNexavarPanzemPXD101TemodarXL999 Thalidomide Lenalidomide(Revlimid) Doxorubicin liposomal(Doxil/Caelyx) Oblimersen (Genasense) Bortezomib (Velcade) The Myeloma Matrixwww.myeloma.org

6. Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom Phase I Phase II Phase III Zulassung CHR-2797 Thalidomide Lenalidomide(Revlimid) Bortezomib (Velcade) The Myeloma Matrixwww.myeloma.org

7. Multiples Myelom ThalidomidContergan2 Seiten einer Medallie Happy Birthday ThalidomideDokumentarfilm 2004

8. Multiples Myelom Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Ansprechraten Ansprechraten • Barlogie et al., Blood 2001 • Grobois et al., Hematol J 2002 • Mileshkin et al., Blood 2003 • Palumbo et al., Hematologica 2001 • Dimopoulos et al., JCO, 2003 • Weber et al., ASH 2000 • Kropff et al., Br J Haematol 2003 • Möhler et al., ASH 1999 • Srkalovic et al., ASH 2000 N=169 N=21 N=75 N=42 N=77 N=44 N=47 N=60 N=120 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4 5 6 7 8 Thal+Dex Thal+Chemo Thal Mono

9. Multiples Myelom Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Kinetik des Ansprechens Kumulative Inzidenz Singhal, NEJM 1999 Tage bis zum Ansprechen

10. Multiples Myelom Thalidomid - Nebenwirkungen Fruchtschädigung Risiko-Minimierungs-Programm Sichere Kontrazeption auch für Männer ! Sicherheitsaufbewahrung Tabletten nie weitergeben Keine Blut- oder Samenspende Monatliche Schwangerschaftstests

11. Multiples Myelom Thalidomid - Nebenwirkungen Tiefe Beinvenenthrombose Kombination mit Chemotherapie Hohe Tumorlast Antikoagulation notwendig Nervenstörung/schädigung 16% °III-IVSchläfrigkeit/Müdigkeit 13% °III-IVSchwindel/Hypotonie 8% °III-IVVerstopfung 6% °III-IVHautausschlag Kumar et al., Mayo Clin Proc 2003

12. Multiples Myelom Periphere Polyneuropathie Kumulative Neurotoxizität limitiert spätere TherapieoptionenVincristin als Kombinationspartner obsolet Supportive Massnahmen ausschöpfen:α-Liponsäure (z.B. Thiogamma)Vitamin B1+6 (z.B. Neurobion)Cytidin und Uridin (z.B. Keltican)Magnesium (z.B. Magnetrans)Gabapentin (z.B. Neurontin)Carbamazepin (z.B. Tegretal)Amitryptilin (z.B. Saroten)Sertralin (z.B. Zoloft)AnalgeticaTetrahydrocannabinol (z.B. Dronabinol)

13. Multiples Myelom Thalidomid – Induktion vor Hochdosis Cavo ‡ Rajkumar † Therapie VAD : Thal/Dex Dex : Thal/DexAnsprechen (%) 52:76 * 41:63 * Thrombose (%) 2:15 * 3:17 *Neuropathie (%) 7:4 4:7Infektionen (%) 5:4TRM (%) 6:6 4:5 ‡Blood 2005 †JCO 2005 * p < 0.05

14. Multiples Myelom - Düsseldorf Thalidomid - Monotherapie im 1. unbehandelten Rezidiv nach Hochdosistherapie % 0 Risiko 100 Gesamtansprechen: 83% Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 23 Monate Prognostisches Modell: 3 Risikofaktoren- Zytogentische Veränderungen- CRP > 6 g/dl- Remissionsdauer nach HDT < 12 Monate OS 90 80 70 60 50 ≥1 Risiko 40 30 ≥2 Risiko 20 p = 0.006 10 0 10 50 30 20 40 60 Fenk et al., Leukemia 2004

15. Multiples Myelom Thalidomid + Chemotherapie Hyper-CDT Ansprechen (%) CR 4 PR 68 MR 12 SD 11 PD 5 Kropff, Fenk et al.,Br J Haematol 2003

16. Multiples Myelom Thalidomid – Internationale Zulassungsstudie OPTIMUM Studie Randomisierte Phase IIIPatienten mit Rezidiv eines Multiplen Myeloms N = 500 Thal 100 Thal 200 Thal 400 Dex Zulassung in DeutschlandDosis – WirkungDosis – Nebenwirkung Elektrophysiologische UntersuchungenLebensqualität

17. Multiples Myelom Velcade (Bortezumib) „small molecule“ Proteasom-Inhibitor Ergebnisse Phase II Studien SUMMIT n = 202 1.3 mg/m227 % CR + PR (35 % +Dex)CREST n = 56 1.3 mg/m238 % CR + PR (50% + Dex) 1.0 mg/m230 % CR + PR (37% + Dex)Richardson NEJM 2003, Jagannath BJH 2004

18. Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie ProgressionsfreiesIntervall Median6.2 versus 3.5 Monate Gesamtüberleben1-Jahr: 80 vs 66 % Richardson ASH 2004

19. Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Wirksamkeit beiChromosom Δ13 Velcade – Arm Dexamethason - Arm TTP TTP Richardson ASCO 2005

20. Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Nebenwirkungen Grad 1-2 NW VelcadeDexamethason Schlaflosigkeit Kopfschmerz Grad 3 NW Psychose Grad 4 NW Fieber Gewichtsverlust PNP Anämie Thrombopenie Appetitlosigkeit Erbrechen Obstipation Übelkeit Diarrhoe 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Herpes Infektionen13 % versus 5 % antivirale Prophylaxe notwendig Herpes Infektionen 13 % versus 5 %

21. Multiples Myelom Bortezomib Primärtherapie Induktion vor Hochdosis Erhaltung nach Hochdosis Rezidivtherapie Dauer der Therapie / Erhaltungstherapie Monotherapie versus Kombinationstherapie

22. Düsseldorfer Eskalationsschema zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom Langsam verlaufendes Rezidiv Fulminates Rezidiv Bortezomib Monotherapie 1 4 8 11 > MR days 21 < MR Bortezomib Dexamethason > MR > MR 1 4 8 11 1 4 8 11 21 21 days days < MR < MR Bortezomib Dexamethason Bendamustin 1 4 8 11 1 4 8 11 21 days days B 1,3 mg/m² D 40 mg B 50-100mg Median Anzahl der Zyklen: 5 (1-11)

23. Multiples Myelom - Düsseldorf Düsseldorfer EskalationsschemaBortezomib / Dexamethason / Bendamustin 50 Patientennach schwerer Vortherapie ß2-Mikroglobulin Median 6,3g/dl Albumin Median 3,7 g/dl 36% refraktär 92% Hochdosis 80% Thalidomid Erstdiagnose vorMedian 58 Monaten Gesamtansprechen 82 % Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 8 Monate Fenk et al., DGHO 2006

24. Multiples Myelom - Düsseldorf Düsseldorfer Eskalationsschema BDB Bei 46% der Patienten ist keine Eskalation notwendig Die Dauer des Ansprechens ist unabhängig von der Eskalationsstufe und der Remissionstiefe 1.0 1.0 …Bortezomib/Dexa/Bendamustin Vs. Bortezomib/Dexa vs. - Bortezomib mono 0.8 0.8  MR vs. - CR+PR 0.6 0.6 EFS % der Patienten EFS % of patients 0.4 0.4 0.2 0.2 p = 0.8 p = 0.5 0 25 5 10 20 15 25 5 10 20 0 15 Monate Monate Fenk et al., DGHO 2006

25. Multiples Myelom - Düsseldorf Hochdosistherapie mit Velcade Velcade als Chemosensitizer Velcade Leukozyten Peg-filgrastim Melphalan Palifermin Stammzellgabe

26. Multiples Myelom Revlimid(Lenalidomide, CC-5013) IMiD „immunmodulatory drug“, Thalidomid-Analogon Phase I n = 24 29 % CR + PR n = 15 30 % CR + PR Phase II n = 83 24 % CR + PR Richardson ASH 2001 + 2003, Zangari ASH 2001

27. Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Ansprechen Weber Xth MM Workshop 2005

28. Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Median14.0 Monate - Rev+Dex 5.1 Monate - Dex % Patienten Zeit zur Progression (Monate) Weber Xth MM Workshop 2005

29. Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Progressionsfreies Intervall im Revlimid – Armmit CA ohne CAp = 0.6 Zeit seit Therapiebeginn Weber Xth MM Workshop 2005

30. Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Nebenwirkungen Hämatologische NW °III / IV Nicht - Hämatologische NW ° III / IV Neutropenie Fieberneutropen Thrombopenie Fatique Pneumonie PNP Obstipation Anämie Thrombo - embolische Komplikationen Weber Xth MM Workshop2005 Insgesamt Embolie Thrombose

31. Multiples Myelom Revlimid + DexamethasonEinarmige Studie MM 019 – „Expanded Access program“ Einschlusskriterien: Älter 18 JahreRezidiv oder Progress nach 2 Zyklen VortherapieMessbare TumorparameterNeuropathie < °IIKeine frühere Unverträglichkeit von Dexa oder ThalKeine extremen Veränderungen von Blutbild, Nieren- oder Leberwerten Start voraussichtlich Januar 2007 Revlimid Dexamethason 25mg Tag 1-21 40 mg Tag 1- 4, 9-12, 17-20 (> 4 Zyklen nur Tag 1-4)alle 4 Wochen

32. Multiples Myelom Vergleich der neuen Medikamente Revlimid(CC-5013) Velcade(Bortezomib) Thalidomid Tablette Infusion Wirksamkeit bei Deletion13 Polyneuropathie Polyneuropathie Myelosuppression Neutropenie Thrombopenie Thromboembolien Gewichtsverlust Fruchtschädigung Fruchtschädigung? Zulassungsstudie Zulassung beantragt zugelassen

33. Multiples Myelom CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor

34. Multiples Myelom CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Phase I / II Studie anti-proliferativ + anti-angiogenetisch wirksam Inhibition Protein-RecyclingSyngergie mit Chemotherapie im TiermodellHauptnebenwirkung im Tiermodell: reversible Anämie Multizentrische Studie (8 Zentren) Dosisfindungsstudie Endpunkt: Sicherheit, Verträglichkeit Patienten mit AML und Multiplen Myelom 3 Monate Tablettentherapie

35. Multiples Myelom Durch neue Medikamente wie Thalidomid, Velcade und Revlimid wird die Prognose der Patienten mit Multiplem Myelom kontinuierlich verbessert. Offen ist die Frage nach der besten Reihenfolge der Therapie sowie nach den besten Kombinationspartnern. Zahlreiche neue Medikamente mit innovativen Wirk-mechanismen werden derzeit als experimentelle Therapie im Rahmen von Phase I Studien getestet und werden die Behandlungsergebnisse in Zukunft weiter verbessern.