Aktuelle Studienlage zur Thrombozytenaggregationshemmer

1. Aktuelle Studienlage zur Thrombozytenaggregationshemmer Nadjib Schahab

2. Instabile angina MI ACS Arteriosklerose Thrombus Stabile Angina Adapted from Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355–74, and Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231–9.

3. Thrombozytäre Gerinnung Endothel- läsion vWF ADP-rezeptor THROMBUS Scherkräfte Adhäsion Aktivierung Aggregation • vWF • Thrombin • Kollagen • TXA2 • Mediatorenfreisetzung • GPIIb/IIIa-mediated • Fibrinogen • vWF 1.Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.

4. CLOPIDOGREL C ADP ADP GPllb/llla (Fibrinogen receptor) Collagen thrombin TXA Aktivierung 2 COX ASS TXA 2 Wirkungsweise antithrombozytärer Substanzen COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine diphosphate) TXA2 (thromboxane A2) 1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199–209.

5. Thrombozytenaggregationshemmer • Cyclooxygenase Hemmer • Acetylsalicylsäure (Aspirin) 2. ADP-Rezeptorantagonisten • Clopidogrel • Ticlopidin 3. Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten • Abciximab (Reopro) • Tirofiban (Aggrastat) • Eptifibatid (Integrilin)

6. Aspirin • Irreversible Hemmung der Cyclooxygenase • Hemmung der thrombozytären Thromboxan (TXA2)Synthese • Wirkdauer 7-10 d • kurze Plasma HWZ (20min) • Thrombozytenaggregationshemmer der 1.Wahl

7. Aspirin • STEMI 250-500mg i.v., dann 75-100mg/d (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie) • STEMI 162-325mg dann 75-162mg/d (ACC/AHA Guidline 08/04) • Kombinationstherapie 75-100mg (Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy, Chest 2004; 126:576-599) • Optimale Aspirin Dosis 50-100mg (I-A/C)

8. Aspirin Aspirin Resistenz • Erythrozyten-induziert • F2-isoprostan 8-iso-prostaglandin (PGF2alpha) • Rauchen • Erhöhte Katecholamine • Erhöhte Thrombozytensensitivität zu Kollagen Journal of Thrombosis and Thrombolysis 13(1), 49-56, 2002 (BMJ)

9. Clopidogrel/Ticlopidin • Hemmung der ADP-abhängigen Thrombozytenaktivierung (P2Y12 Antagonisten) • Prodrug • Verzögerte Wirkungseintritt (nach 7-10 d) • Loading-dose 300mg 6h vor geplanter PTCA • Wenn <6h ,dann 600mg • Leukopenie

10. Clopidogrel/TiclopidinStudien • CAPRIE:Clopidogrel (75mg) vs ASS (325mg), nach mittel 1.9Jahren unter Clopidogrel relative Risikoreduktion um 8.7% (p=0.043), absolute Risikoreduktion 3.8% • CREDO:Clopidogrel Loading dose 300mg +ASS 325mg, 75mg Clopidogrel +ASS 325mg 1Jahr26,9% Reduktion in MI/ischämische Insulte CLASSICS:Clopidogrel 75mg +Loading dose 300mg vs Clopidogrel ohne Loading-dose vs Ticlopidin(2x250mg), gleiche Wirksamkeit, Komplikation waren unter Clopidogrel weniger

11. Clopidogrel/TiclopidinStudien • CURE: Clopidogrel(300mg Loading-dose, dann 75mg/d)+ASS vs Placebo +ASS , MI/Insulte oder kardiovaskulärer Tod 9.3% vs 11.4% signifikant niedriger unter Clopidogrel im Mittel 9 Monate • PCI-CURE: Clopidogrel(300mg Loading-dose, dann 75mg/d) +ASS vs Placebo+ASS bei instabiler AP und nachfolgender PTCA, MI/Insulte oder kardiovaskulärer Tod 2.9% vs 4.4% signifikant niedriger

12. Clopidogrel/Ticlopidin • Clopidogrel vs ASS geringe therapeutische Überlegenheit (CAPRIE) • Bessere Verträglichkeit von Clopidogrel gegenüber Ticlopidin (CLASSICS) • bei ASS Unverträglichkeit Clopidogrel Loading-dose 24h vor geplanter PTCA

13. Clopidogrel/Ticlopidin • Nach PTCA: ASS + Clopidogrel (75mg/d) 9-12 Monaten (I-B) (CREDO) • Nach PTCA/Stent: mind. 2-4 Wochen • Cypherstent: 2-3 Monate • Paclitaxel Stents:6 Monate • Blutungsrisiko bei Kombination 1% erhöht • mind. 5 Tage vor ACB-OP pausieren (I-C) (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie) (ACC/AHA Guidline for Managment of Patients with STEMI 2004) (Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy, Chest 2004; 126:576-599)

14. Abciximab/Tirofiban/Eptifibatid • Glykoprotein IIb/IIIa Rezeptorangonist • Verhindern die Bildung von Fibrinogen • Hemmen unabhängig vom Aktivierungsreiz die Thrombozytenaggregation • Blutungskomplikation • Thrombopenie (Abciximab, Tirofiban) • Allergische Reaktion gegen AK-Fragment (Abciximab)

15. Abciximab • Monoklonar Antikörper • Nicht spezifisch • Reversibiltät 2d • Anf-Dosis 0.25mg/kg i.v.Bolus • Erhalt-Dosis 0.125µg/kg/min i.v. 36h

16. Tirofiban • Nichtpeptid • Spezifisch für GPIIb/IIIa • Reversibiltät 4-8h • Anf-Dosis: 0.4µg/kg über 30min • Erhalt-Dosis 0.1µg/kg/min • bei Krea-CL< 30ml/min Dosishalbierung

17. Eptifibatid • Nichtpeptid • Spezifisch für GPIIb/IIIa • Reversibilität 4h • Anf-Dosis 180µg/kg i.v. Bolus • Erhalt-Dosis 2µg/kg/min 72h

18. Abciximab/Tirofiban/Eptifibatid • instabiler AP/NSTEMI u. unbekanntem Koronarstatus Epitifibate u. Tirofiban • bekannter Koronarstatus u. geplanter PTCA/Stent Abciximab • Der vor Intervention begonnene GPIIb/IIIa Rezeptor-Antagonist wird nach Intervention fortgeführt. • STEMI: die Deutsche Empfehlungen sehen für routinemäßige Gabe bei Primär-PCI bislang keine ausreichende Datenlage (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2004)

19. Abciximab/Tirofiban/Eptifibatid • STEMI vor PTCA (Abciximab IB, Epitfibate u. Tirofiban IIB) (ACC/AHA Guidline for Managment of Patients with STEMI 2004) • Primär nicht-invasivem Vorgehen, anhaltender Ischämie oder Troponinerhöhung Eptifibatid/Tirofiban, Abciximab jedoch nicht • NSTEMI/instabile AP, erhöhte Trop. und geplanter PCI  Abciximab 24h vor PCI (Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy, Chest 2004; 126:576-599)

20. Abciximab/Tirofiban/EptifibatidStudien Nach Koronarintervention • EPIC: komb. Endpunkte in der Verumgruppe 35% gesenkt • EPILOG: nach 30 d kombinierte Ereignisrate unter Abciximab 5.2% vs 11.2 • ESPIRIT: komb. Endpunkte nach 48h unter Eptifibatid sign. Geringer (6.6% vs 10%)

21. Abciximab/Tirofiban/EptifibatidStudien Bei instabiler AP, NSTEMI • PRISM: komb. Endpunkt nach 48 in 3.8% unter Tirofiban u. 5,9% unter Heparin (Risikoreduktion 33%) • PRISM-PLUS: 12.9% vs 17.9% unter Heparin • PURSUIT: Eptifibatid vs Placebo 14.2% vs 15.7% • GUSTO-IV-ACS: Abciximab zusätzlich zu Heparin und ASS ohne Effekt auf Tod oder Infarkt bei ACS ohne Intervention

22. Zusammenfassung • Aspirin: 75-100mg/d Dauertherapie • PTCA u. Stentimplantation Clopidogrel + ASS • Clopidogrel Loading-dose: 300mg 6h und 600mg <6h vor der Intervention • Geplanter Intervention und ASS-Unverträglichkeit  Loading-dose 300mg 24h vor der Intervention • ASS-Resistenz

23. Zusammenfassung • Nach PCI: ASS+Clopidogrel 75mg/d 9-12Monaten • Nach Stentimplantation 2-4 Wochen Clopidogrel 75mg/d • Cypherstent 2-3 Monate Clopidogrel 75mg/d • Paclitaxel-Stent 6 Monate Clopidogrel 75mg/d

24. Zusammenfassung • Abciximab/Tirofiban/Eptifibatid • instabiler AP/NSTEMI u. unbekanntem Koronarstatus Epitifibate u. Tirofiban • bekannter Koronarstatus u. geplanter PTCA/Stent  Abciximab • STEMI: die Deutsche Empfehlungen sehen für routinemäßige Gabe bei Primär-PCI bislang keine ausreichende Datenlage

25. Zusammenfassung • STEMI vor PTCA (Abciximab IB, Epitfibate u. Tirofiban IIB) • NSTEMI/instabile AP, erhöhte Trop. geplanter PCI Abciximab 24h vor PCI • Primär nicht-invasivem Vorgehen, anhaltender Ischämie oder Troponinerhöhung Eptifibatid/Tirofiban, jedoch nicht Abciximab • Der Nutzen von GPIIb/IIIa-Antagonisten bei ACS u. anschließender Intervention eindeutig durch Studien nachgewiesen.

26. Vielen Dank!