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SURFACTANT PULMONAIRE

SURFACTANT PULMONAIRE. Aspects cellulaires et moléculaires, Régulation, Aspect thérapeutique. Dr Carole Planès, Physiologie, Paris Ile-de-France Ouest. PLAN. Historique – Propriétés tensioactives du surfactant Composition : lipides et protéines spécifiques

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SURFACTANT PULMONAIRE

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  1. SURFACTANT PULMONAIRE Aspects cellulaires et moléculaires, Régulation, Aspect thérapeutique Dr Carole Planès, Physiologie, Paris Ile-de-France Ouest

  2. PLAN • Historique – Propriétés tensioactives du surfactant • Composition : lipides et protéines spécifiques • Synthèse, sécrétion, élimination et recyclage • Fonctions du surfactant non liées aux propriétés tensioactives • Régulation de la synthèse et de la sécrétion • Maturation du surfactant en période foetale • Pathologies du surfactant et thérapeutique

  3. SURFACTANT PULMONAIRE = Ensemble des substances permettant de diminuer la tension de surface à l’interface gaz-liquide au niveau des alvéoles pulmonaires

  4. Historique de la découvertedu surfactant Propriétés tensioactives du surfactant

  5. Von Neergaard (1929), Radford (1954) : rôle des forces de surface à l’interface air-liquide dans le poumon Compliance pulmonaire (distensibilité) = DV / DP Hysteresis

  6. En plus des forces tissulaires, il existe des forces de surface qui représentent une part importante des forces de rétraction élastique du poumon

  7. Gaz Molécules de solvant F F Liquide : résultante des forces d’attraction sur les molécules du solvant Tension de surface La tension de surface T est la résultante des forces d’attraction intermoléculaires appliquées sur les molécules de surface par unité de longueur : T = F/L (en dyn/cm ou mN/m). Tension de surface à l’interface air-eau : 70 dyn/cm (mN/m)

  8. Gaz T Gaz P r Liquide T Bulle Tension de surface Sphère (la plus petite surface possible pour un volume donné) P = 2T / r (Loi de Laplace)

  9. Interface gaz-liquide dans l’alvéole

  10. Interface gaz-liquide dans l’alvéole Hypophase

  11. Pattle (1955) : très faible tension de surface dans les bulles de liquide d’œdème alvéolaire • Clements (1958) : la tension de surface du liquide recueilli par lavage bronchoalvéolaire est variable selon la surface offerte au liquide (balance de surface) La tension de surface est minimale (10 dyn/cm) quand la surface du liquide est comprimée, maximale (40 dyn/cm) sans compression

  12. Matériel tensioactif à l’interfaceair-liquide des alvéoles • 1961 : action tensioactive du surfactant attribuée aux phospholipides

  13. Molécules tensioactives amphiphiles hydrophobe hydrophile F f Film d’étalement Agents tensioactifs :qui réduisent la tension de surface Molécules de solvant f F et : résultantes des forces d’attraction sur les molécules du solvant et du corps tensioactif

  14. Hypophase Surfactant

  15. Fonctions du surfactantliées aux propriétés tensioactives : • Augmentation de la compliance pulmonaire diminution de l’effort inspiratoire • Stabilisation alvéolaire et bronchiolaire au cours du cycle ventilatoire effet anti-atélectasie

  16. T P1 P2 r1 r2 Effet anti-atélectasie P = 2T / r T1 Si T était constante, l’alvéole la plus petite se viderait dans la grande : P1 > P2 car r1 < r2

  17. Effet anti-atélectasie Tension de surface à l’interface air-eau : 70 mN /m La tension de surface à l’interface gaz-liquide des alvéoles varie avec la taille des alvéoles. L’activité tensioactive du surfactant augmente quand le volume pulmonaire diminue.

  18. Effet anti-atélectasie P = 2T / r T2 T1 P1 P2 r1 r2 T1 < T2 car l’action tensioactive du surfactant est d’autant plus grande que le volume est petit

  19. Fonctions du surfactantliées aux propriétés tensioactives : • Augmentation de la compliance pulmonaire diminution de l’effort inspiratoire • Stabilisation alvéolaire et bronchiolaire au cours du cycle ventilatoire effet anti-atélectasie • Rôle dans l’homéostasie du fluide alvéolaire en diminuant la force de succion engendrée par l’interface gaz-liquide effet anti-oedème

  20. Pint Pcap Effet anti-oedème Pinterstitielle = P0 – ( 2T / r) P0 : Pinterstitielle en l’absence d’interface

  21. Composition du surfactant

  22. LIPIDES (90%) PHOSPHOLIPIDES (85%) Phosphatidylcholines saturées 50% (Dipalmitoïlphosphatiylcholine : DPPC) Phosphatidylcholines insaturées 18% Phosphatidyléthanolamine 4% Phosphatidylglycérol 8% Phosphatidylinositol 2% Sphingomyéline 1% LIPIDES NEUTRES et CHOLESTEROL (5%) PROTEINES (10%) SPECIFIQUES (3%) Glycoprotéines hydrophiles : SPA, SPD Protéines hydrophobes : SPB, SPC NON SPECIFIQUES (7%) Composition du surfactant

  23. Structure des phospholipides

  24. PL A2 Phosphatidylcholine (DPPC) Hydrophile Hydrophobe

  25. CRD Coll. Protéines hydrophiles (collectines): SPAla plus abondante,synthétisée par PII, cellules de Clara, et tissus non pulmonaires Hydrophile (Lectin-like) Hydrophobe CRD : Carbohydrate Recognition Domain 28-36 kDa 650 kDa

  26. Coll. CRD Protéines hydrophiles (collectines): SPDsynthétisée par PII et tissus non pulmonaires, faiblement associée au surfactant (10%) 620 kDa

  27. a a Résidus palmitoyls b a b a Protéines hydrophobes : Tissus pulmonaires uniquement SPC SPB 4 kDa 8 kDa Très importante fonctionnellement Interaction avec SPA et PL Rôle dans le métabolisme du surfactant (synthèse PG, maturation SPC …) Spécifique des PII Extrêmement hydrophobe Interactions très fortes avec PL

  28. Protéines du surfactant • Chez l’homme, le déficit d’origine génétique en SPB produit une détresse respiratoire à la naissance et une mort en bas âge Protéinose alvéolaire congénitale • Chez la souris, seule l’invalidation du gène de SPB est létale par détresse respiratoire aiguë néo-natale. Chez la souris adulte, une diminution > 75% du contenu pulmonaire en SPB induit une détresse respiratoire aiguë.

  29. Synthèse, sécrétion,élimination et recyclage

  30. SYNTHESE DU SURFACTANT Tous les constituants du surfactant sont synthétisés, puis assemblés dans les pneumocytes II (PII), avant d’être sécrétés.

  31. Voies de synthèse de la DPPC Glucose Choline ATP Acetyl CoA Choline Phosphate fatty acid synthetase CDP Glycerol-3-P cholinephosphate cytidylyltransferase Fatty acyl CoA Phosphatidic acid CDP-Choline Diacylglycerol PHOSPHATIDYLCHOLINES DPPC phospholipase A2 acyltransferase Fatty acid LYSOPHOSPHATIDYLCHOLINES

  32. Sécrétion du surfactant par exocytoseen présence de calcium LB : lamellar bodies (corps lamellaires) = stockage intracellullaire TM : tubular myelin (myéline tubulaire) = stockage extracellullaire

  33. Myéline tubulaire LB : corps lamellaires TM : myéline tubulaire = structure tubulaire à mailles carrées avec SPA et SPB aux intersections des feuillets phospholipidiques

  34. Expulsion des éléments les plus fluides Surfactant et cycle ventilatoire SPB et SPC : facilitent l’adsorption des phospholipides dans le film, Augmentent les propriétés tensioactives du film

  35. Elimination et recyclage Turn-over du surfactant : 5 à 10h (10% renouvelés / h) 85% des phospholipides sont recyclés

  36. Fonctions du surfactantnon liées aux propriétés tensioactives

  37. Fonctions non tensioactives du surfactant (1) • Propriétés physicochimiques - Effet anti-évaporation - Capture des particules hydrophobes • Propriétés anti-inflammatoires - Rôle dans la clairance mucociliaire - Effet cytoprotecteur et anti-oxydant

  38. Fonctions non tensioactives du surfactant (2) • Propriétés anti-infectieuses liées à SPA et SPD (domaines CRD) : immunité innée - Effet indirect : Agglutination des pathogènes (bactéries, virus …) Effet chimiotactique sur les macrophages, Opsonisation et facilitation de la phagocytose par les macrophages, Rôle immunomodulateur de la production de cytokines par les cell. inflam. -Effet direct anti-prolifératif et bactéricide : Augmentation de la perméabilité de la membrane bactérienne Souris invalidées en SPA ou SPD : très sensibles aux infections pulmonaires bactériennes ou virales

  39. Régulation de la synthèseet de la sécrétion du surfactant

  40. Phospholipides enzymes de synthèse (CYT et FAS mRNA) synthèse DPPC synthèse DPPC Protéines SP mRNA SPA mRNA Régulation de la synthèse Glucocorticoïdes H. Thyroïdiennes AMPc

  41. Régulation de la sécrétion (1) • Hormonale : • Implique la PKC, la PKA ou une PK dépendante de la calmoduline phosphorylation des protéines du cytosquelette • Les mécanismes « distaux » ne sont pas connus

  42. Régulation de la sécrétion (2) • Pas de régulation par voie nerveuse • Régulation homéostasique - in vitro : inhibition de la sécrétion par SPA et DPPC • Stimulation par l’hyperventilation in vivo

  43. Maturation du surfactanten période foetale

  44. Maturation biochimique du surfactant en période foetale DPPC / Sphingo Surfactant mature Présurfactant Corps lamellaires Activation des enz. synthèse DPPC Accumulation des SP

  45. Contrôle de la maturationdu surfactant • Corticoïdes : synthèse DPPC • H. thyroïdiennes : synthèse PL • Médiateurs locaux : EGF, KGF, VEGF … • cAMP agonistes: sécrétion juste avant la naissance

  46. Pathologies du surfactantet thérapeutique

  47. Maladie des membranes hyalines (MMH) Déficit quantitatif et qualitatif du surfactant chez les nouveaux-nés nés avant terme Atélectasies progressives Collapsus alvéolaire Exsudation d’eau et de protéines dans les alvéoles Œdème alvéolaire et membranes hyalines DETRESSE RESPIRATOIRE AIGUE 80% de risque avant 28 semaines de grossesse 60% à 28-29 semaines 40% à 30-31 semaines 5% après 32 semaines

  48. natural surfactant control Lapin prématuré Administration thérapeutiquede surfactant exogéne Chez le lapin prématuré

  49. Surfactants exogènes

  50. Avancées thérapeutiques • Surfactants exogènes +++ Mais aussi : • Administration IM à la mère de stéroïdes de synthèse • Amélioration des techniques de ventilation (PEEP) La mortalité a chuté de 70% à moins de 10% en 10 ans. Mais le risque de développer une dysplasie bronchopulmonaire persiste.

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