Aspergillose pulmonaire invasive.

1. Aspergillose pulmonaire invasive. Patrice BEFORT DESC réa-med NICE Juin 2007

2. Introduction • Pathogène opportuniste. • Augmentation du nombre de patients concernés (greffe, hématologie, corticothérapie). • Devenir catastrophique malgré les progrès thérapeutiques. • Concerne l’hôte immunodéprimé, sous immunosuppresseurs et/ ou neutropénie.

3. Mycologie • Taille de quelques micron-mètres, reproduction asexuée, famille des trichocomacae, proche de la famille des penicillium. • Description complète de l’organisme en 1856 par Virchow. • Historiquement la majorité des infections étaient dues à A fumigatus et A flavus (sinusite). • Plus récemment émergence d’espèces moins communes: A terreus (résistant à Ampho B), A niger. Plus une vingtaine d’autres espèces ( A caesiellus, A chevalieri…) Espèces qui se retrouvent dans la nature, les sols, moisissures des végétaux, l’air, les réserves d’eau.

5. Epidémiologie • Inhalation conduit à une colonisation ORL et pulmonaire. Réactivation endogène d’une ancienne infection ou colonisation. • Patient avec une neutropénie profonde ( ≤à 100) et prolongée. Principal critère pronostique+++ (Hématologie) • Greffe de moelle ou de cellules souches, avec deux pics: un précoce (≤20j) et un tardif (≥100j). • Wald A et al. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patient undergoing bone marrow transplantation. J infect Dis. 1997. • Chimiothérapie, VIH, greffe (surtout greffe pulmonaire incidence de 10-15% • Patterson JE et al. Investigation and control of aspergillosis and other filamentous fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2000.), • immunosuppresseurs tels que corticothérapie au long cours, cas décris avec les anti-TNFα. • Epidémie en rapport avec des travaux de construction ou d’autres risque environnementaux.

6. Pathogenicité Voie habituelle de contamination: inhalation pulmonaire d’aspergillus, puis va donner un aspergillome. • Par la suite invasion vasculaire au niveau pulmonaire et possible dissémination hématogène de l’infection. • Cas d’atteinte extra pulmonaire isolée possible mais rare. • Cas de contamination « atypique » par cathéters ou blessures chirurgicales décrites. • Durée d’incubation variable, de l’ordre de quelques semaines. • Hydrocortisone accélère le taux de croissance aspergillaire. • Contamination extrêmement rare chez l’immunocompétent (rôle des cilles ciliaires, opsionisation par le complément…).

7. Spectre clinique • Aspergillose broncho-pulmonaire allergique. • Locale: Aspergillome. • Atteinte superficielle: otomycose, onychomycose, kératite. • Atteinte invasive:-Pulmonaire. • -Tracheo-bronchique (transplantation pulmonaire et VIH). • -Sinusite +/- associé à une atteinte pulmonaire. • -Cérébrale (90% de mortalité (1)) • -osseuse à type d’ostéomyélite. • -Cutanée, érythème nécrotique souvent ulcéré. • -Autres: endocardite, rénale… • -Disséminé, pronostic sombre, 90% mortalité et réponse thérapeutique à moins de 20% (1). • 1/ Lin SJ et al. Aspergillosis case- Fatality rate: Systematic review of the litterature. Clin Infect Dis. 2001.

8. Aspergillome pulmonaire • Masse se développant au sein de la cavité pulmonaire préexistante (emphysème, abcès, tuberculose…) • Radio de thorax masse ronde solide au sein d’une cavité. • Prélèvement pulmonaire et/ou antigénemie Aspergillaire positive. • Peut se révéler par des hémoptysies massives. • Rechercher un aspergillome intra-sinusien. • Possibilité d’évolution vers un aspect de fibrose chronique « aspergillaire ».

9. Atteinte pulmonaire invasive • Atteinte invasive la plus commune (80%). • En général après 10-12 jours de neutropénie. (facteur de risque majeur) • Gerson SL et al. Prolonged granulocytopenia: The major risk factor for invasive pulmonary in patients with acute leukemia. Ann Inter Med. 1984. • Symptômes: Toux sèche, dyspnée, fièvre résistante aux antibiotiques, douleur pleurétique. • Aspect de pneumopathie nécrosante prolongée résistante aux antibiotiques. • La fièvre peut être absente si corticothérapie. • Autres: hémoptysies, épanchements pleuraux, pneumothorax. • Signes non spécifiques, mais l’ensemble du tableau doit faire évoquer le diagnostic.

10. Signes radio • Lésions nodulaires, cavité préexistante, épanchement pleuraux. • TDM Signe du « halo »: atténuation au pourtour de la lésion nodulaire. Traduit l’hémorragie péri lésionnelle. • Patients présentant un signe du halo auraient une meilleure réponse thérapeutique. (survie à 84 jours 71% vs 53%) • Greene et al. Imaging findings in acute invasive aspergillosis: clinical significance of the halo sign.Clin Infect Dis. 2007. • Possibilité de transformation des nodules en extravasation aspect de croissant aréique .

11. Diagnostic • Diagnostic de certitude repose sur biopsie tissulaire avec invasion des tissus par filaments myceliens et culture positive. Ou culture positive dans un milieu normalement stérile (LCR, HAA mais rarement positif). • Culture positive d’un LBA sur un terrain à risque = diagnostic probable. (rendement faible). • Multiplier les prélèvements pour améliorer le rendement, corrélation avec la clinique et la radio améliore la valeur prédictive positive des prélèvements. • Horvath JA et al. The use of respiratory-tract cultures in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Med. 1996. • Autres cas à interpréter avec précaution compte tenu du portage pulmonaire possible. • Signe du halo au TDM est considéré par certains auteurs comme un signe fort permettant de débuter le traitement antifongique. • Réalisation d’un anti-fongigramme.

12. Aide au diagnostique • Détection d’anticorps monoclonaux aspergillaires par test d’agglutination au latex, mais sensibilité et reproductibilité limitée. • Méthode diagnostique par PCR sang, LBA, autres (non standardisé en cours d’étude). • Antigénemie Aspergillaire par méthode ELISA. Bonne Sensibilité 90% et bonne spécificité de 95%.+++.Dosage répétés; • Maertens J et al. Screenig for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosisin prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation recipients: A prospective validation. Blood. 2001. • Antigénemie dans le LBA. • Faux positif rapportés chez des patients ayant reçus piperacilline-tazobactam, amoxicilline- ac clavulanique. • Plusieurs questions restent ouvertes sur son usage en routine (fréquence des dosages, faux positif, impact d’un traitement antifongique antérieur, corrélation pronostique).

13. Devenir • En transplantation de moelle, facteurs de mauvais pronostics: • -âge de 12-35 ans. • -Aspergilloses invasives disséminée. • -Epanchement pleural. • -≤120 monocytes. • Corticoïdes depuis plus de 2 mois. • GVH. • Cordonnier C et al. Prognostic factors for death due to invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation: a 1-year retrospective study of consecutive patients at french transplantation centers. Clin Infect Dis. 2006.

14. Thérapeutique • La réponse thérapeutique à l’antifongique dépend du statut immunitaire du patient et de l’extension de l’infection au moment du diagnostic (90% mortalité chez transplantés de moelle). • Chirurgie exérèse: lobectomie, pneumectomie. EFR en pré-op. • Intérêt chez les patients ayant une hémoptysie ou lésion près d’un vaisseaux hilaire. • Ou avant intensification de l’immunosuppression. • Devenir favorable à long terme (72.6% à 10 ans) chez 24 patients. • Okubo K et al. Favorable acute and long-term outcomes after the resection of pulmonary aspergillomas. Thorac Cardiovasc Surg. 2007. • Intérêt des facteurs de croissance des globules blanc? ou transfusion de granulocytes? • Intérêt d’un traitement probabiliste précoce sur le devenir en cas de suspicion. Prompt et agressif. Forme IV initialement. • Stevens DA et al. Practices guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2001.

15. A/ AMPHOTERICINE B. • « gold standard » pendant près de 40 ans, plusieurs études ont documentées son efficacité limitée et sa toxicité, notamment rénale. • Taux de réponse de moins de 25%. • Herbrecht R et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002. • Toxicité rénale chez près de 30% des patients (212/707 admissions), associée à une augmentation de la mortalité (54% vs 16%) et à une augmentation des coûts. • Bates DW et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis. 2001. Formes liposomales (Ambisome) • Pour diminuer la toxicité et pouvoir augmenter les doses. • 3 à 5 mg/kg/J.

16. B/ VORICONAZOLE • Thérapie de première intention dans les aspergilloses invasives documentées. • Steinbach WJ et al. Review of newer antifungal and immunomodulatory strategies for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2003. • Activité fongicide sur la majorité des souches, notamment A. terreus. Forme orale ou IV. (6mg/kg×2/j pdt 24h puis 3g/kg×2/j) • Efficacité montrée par essai clinique randomisé. • Succès chez 53% des patients versus 31% ampho B, notamment supériorité chez patients à haut risque, greffe de moelle, abcès cérébraux. Survie à 12 semaines 70.8% vs 57.9%. • Denning DW et al. Efficacity and safety of voriconazole in the treatement of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2002. • Bien toléré et profil pharmacocinétique favorable.variabilité individuelle.1/2 dose dans les cirrhoses. • Interactions avec les immunosuppresseurs augmentent leurs taux (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus). Inducteur rifampicine, inhibiteur oméprazole. • Effet secondaire: perturbation visuelle réversible (30%).

17. Autres • Itraconazole : intérêt pour thérapeutique de sauvetage. Voie orale avec problème d’absorption et interactions. Voie IV 15 jours max. • Posaconazole: voie orale uniquement. Echinocandines: nouvelle classe, voie IV, inhibe la synthèse du glucan de la paroi fongique. Effet fongistatique. Approuvé pour les patients réfractaires ou intolérant aux autres thérapeutiques. Réponse clinique satisfaisante 22/54 patients étudiés (41%).Bonne tolérance. Capsofungine: 70mg j1 puis 50mg/j. Maertens et al. Multicenter noncomparative study to evaluate safety and efficacity of capsofungin in adults with aspergillosis refractory or intolerant to amphotericin B, amphoterincin B lipid formulations, or azoles. 40 th InterscienceConference on Antimirobial Agents and Chemotherapy. Toronto. Canada.;2000. Intérêt d’une association triazoles+echinocodines. En sauvetage dans les aspergilloses invasives. Inhibant à la fois la synthèse de la membrane et lyse du mur membranaire. Survie à 84 jours 55%. Bonne tolérance. Maertens J et al. Multicenter, non comparative study of capsofungin in combinatin with other antifungals as salvagge therapy in adults with invasive aspergillosis. Cancer. 2006.

19. Prévention • Epidémie liée aux travaux, contamination des systèmes d’aération et du circuit d’eau. • Intérêt du nettoyage douche et baignoire. • Anaissie EJ et al. Cleaning bathrooms: A novel approach to reducing patient exposure to aerosolized Aspergilus spp. Blood. 2001. • Pour les patients à haut risque (greffe de moelle) intérêt de chambre avec filtre à air et ventilation en pression positive. • Aérosols de formes lipidique amphotericine B peuvent avoir un intérêt chez les patients transplantés pulmonaires. • Palmer et al. Safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in lung transplant recipients. Transplantation. 2001.

20. Conclusion • Complication sévère des patients immunodéprimés. • Outils diagnostiques: scanner thoracique+ antigénemie aspergillaire sang et LBA. • Traitement prophylaxique dans deux cas particuliers: greffe pulmonaire et GVH sous corticothérapie. • Traitement empirique soit AmphoB liposomale ou Capsofungine. • Infection documentée: Voriconazole+++ • Sauvetage: Capsofungine + (voriconazole ou amphoB liposomale). • Coopération avec chirurgien thoracique. • Management of aspergillosis in immunocompromised patients. Recommendations of Lille University Hospital-4th version-November 2004. Med Mal Infect. 2005.