Cirrhose , alcool , NASH ( hépatites virales , hémochromatose ) Philippe Sogni, MD, PhD

1. Cirrhose, alcool, NASH (hépatitesvirales, hémochromatose) Philippe Sogni, MD, PhD InstitutCochin, CNRS (UMR 8104), INSERM U-1016, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité et AP-HP, Service d’Hépatologie, Hôpital Cochin; Paris, France

2. Grille • 7 questions • Note sur 20 • 35 mots-clefs ou items

3. Énoncé • Un homme de 62 ans vous est adressé en consultation spécialisée pour une thrombopénie dépistée à l’occasion d’un bilan de santé et confirmé sur un 2ième prélèvement sur tube citraté. Il est en bon état général, il pèse 95 kg pour 175 cm. Il a eu un accident de voiture à 20 ans et avait du être opéré en urgence en raison d’une hémorragie. Il consomme en moyenne 1 bouteille de vin et 1 apéritif par jour. Il a été vacciné contre l’hépatite B il y a 10 ans avec vérification de l’efficacité vaccinale. Il a un tabagisme actif à 30 paquets-année. A l’examen, vous trouvez 5 angiomes stellaires sur la partie haute du thorax et au niveau du cou ainsi qu’une érythrose palmaire. Le foie et la rate ne sont pas palpables. Le bilan à jeun montre : leucocytes 5.250 x 109/L avec une formule équilibrée, hémoglobine 12,3 g/dl, VGM 105 µ3, plaquettes 95.000 x 109/l, ASAT 3,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ALAT 2 x LSN, GT 7 x LSN, Ph. Alcalines normales, bilirubinémie totale 25 µmol/l, TP 72%, albuminémie 36 g/l, hyper-gammaglobulinémie d’allure polyclonale 17 g/l, créatininémie 70 µmol/l, ferritinémie 450 ng/ml (N 150 – 350), glycémie 6 mmol/l, triglycérides 2 mmol/l (N < 1,7). Le bilan réalisé 6 mois auparavant montrait des anomalies biologiques similaires. Une échographie abdominale montrait un foie augmenté de volume avec une hypertrophie du foie gauche et une atrophie du foie droit. La vésicule est lithiasique et les voies biliaires ne sont pas dilatées. La rate était mesurée à 135 mm dans son grand axe et la veine ombilicale était reperméabilisée.

4. Q1 : En dehors de l’alcool, citer les 2 causes principales que vous suspectez pour expliquer la maladie du foie chez ce patient et pourquoi ?

5. Avoirune idée de la prévalence des maladies hépatiques en France (1) Anomalies des tests hépatiques • NAFLD ou NASH • Médicaments • Alcool • Hépatitesvirales • autres Maladies chroniques du foie (cirrhose) • Alcool • Hépatite B ou C • NASH • Hémochromatose • autres

6. Avoirune idée de la prévalence des maladies hépatiques en France (2) Maladies chroniques du foie (cirrhose) • Alcool • Hépatite B ou C • NASH • Hémochromatose • autres Oui Non / Oui Oui Non Sans objet

7. Alcool • Cequevousdevezsavoir : • Calcul de la consommation • Les définitions et les critères OMS • Usage sans risque • Usage nocif • Alcoolodépendance • Les prises en charges adaptées au type de comportement • Manifestations cliniquesliéesàl’alcool

8. Pourcentagesmondiaux des années de vie ajustéessurl’incapacité (DALY) attribuées aux 19 principauxfacteurs de risque par groupe de revenu Annéede vie ajustéesurl’incapacité (DALY) : annéesde vie potentiellesperdues en raison d’un décèsprématuré+ équivalenten années de vie en bonne santé perdues du fait de problèmes de santé oud’incapacités OMS (Fev. 2011)

9. Alcool – Définitions • La consommation sans risquepour la santé: dans les critères de l’OMS (< 210 g/sem. pour un homme, < 140 g/sem. pour une femme, 1 j/sem. sans alcool) • La consommation à risquelorsque les seuils fixés par l’OMS sont dépassés sans que l’on puisse en détecter de conséquence médicale, psychologique ou sociale néfaste • La consommation nocivelorsqu’elle est à l’origine de conséquences néfastes manifestes sur la santé • L’alcoolo-dépendancequi peut être définie par la perte de la faculté de contrôler sa consommation d’alcool

10. Alcool – calculs Ethanol pur dans une boisson = Volume (ml) x degré alcoolique /100 x 0,8 = 10 g d’alcool pur

11. Alcoolopathies : Maladie alcoolique du foie

12. Alcoolopathies (suites) • Atteinteneurologique • Centraleaiguë : • Syndrome de sevrage (préDT / DT) • Encéphalopathiehépatique • Crises convulsives (alcoolisation / sevrage) • Traumatismescraniens / hématomesintracraniens • Hypoglycémie • Encéphalopathie de Gayet-Wernicke • Centralechronique : démencealcoolique / Korsakoff • Périphérique : polynévrite des membresinférieurs

13. NASH – cequevousdevez savoir • Stéato-hépatite non alcoolique • Diagnostic histologique • Risque de cirrhose et/ou CHC • Rôle de l’insulino-résistance • Associé au syndrome métabolique (définition) • Pas de traitementspécifique • Prise en charge du syndrome métabolique et de sescomposants • Diagnostic d’élimination / diagnostic associé

14. Stéatoses & stéato-hépatites métaboliques Fibrose, cirrhose, complications

15. Stéatose hépatique : sur-risque de mortalité Mortalité de la population du Comté d’Omlsted (Minnesota; 1980 – 2000) Population avec stéatose dysmétabolique (échographie) / population générale Survie attendue Survie observée • Surmortalité : • Cardio-vasculaire (31 %) • Cancers (25 %) • Foie (13 %) Suivi (années) Adams et al. Gastroenterology 2005

16. Définitions du syndrome métabolique 1) Grundy SM et al. Circulation 2005; 112: 2735-52. 2) Alberti KG et al. Diabetes Med 2006; 23: 469-80.

17. HOMA-Test Wallace TM et al. Diabetes Care 2004; 27: 1487-95.

18. Hépatitechronique C • Post-transfusionnel : explique 1/3 des hépatites C actuellementdépistées (≠ nouvelleshépatites C) • Risquesi transfusion avant 1992 en France • Tests de 1ière génération : 1989 • Tests de 2ième génération : 1992 • Patient • Transfusé en 1970 • Vaccinécontre le VHB après transfusion maisvérification de sasérologievaccinale (Ac antiHBc > 10 mUI/ml)

19. Hépatitechronique C – cequ’ilfaut savoir • 2 FdR (toxicomanie/transfusion) + autres • Histoire naturelle : passage à la chonicité 3 fois / 4 et risque de cirrhose 20 % à 20 ans • Atteintehépatiquesurtout, rarement extra-hépatique (asthénie, vascularitecryoglobulinémique) • Traitementindiquési F > 1 (score Metavir 0 – 4) ousi chance de guérisonélevée et en l’absence de contre-indication (balance bénéfice/risque) • Si PCR négative 6 mois après l’arrêt du traitement = guérisonvirologique avec possibilité de régression de la fibroseou de la cirrhose • Traitement de référence : interféronpégylé alpha2 + ribavirine pendant 6 à 12 mois (effetssecondaires et contre-indications) • Nouveaux inhibiteurs de protéase (boceprevir, telaprevir) ajoutédans le traitement de référence pour les VHC de génotype 1 depuis 2011

20. Hémochromatose • Non a priori car • Ferritinemodérémentélevée (< 1000) alorsqu’il a déjà unemaladie grave du foie • Ferritineprobablementélevée en raison du syndrome métabolique et de l’alcool • Si on faisaitunemesure du coef de saturation de la transferrine (àjeun), serait normal oupeuélevé

21. Hémochromatose – cequ’ilfaut savoir • Augmentation coef. saturation transferrinepuisferritine • Diagnostic précoce : fatigue + signesarticulaires (QOL) • Diagnostic tardif : foie, endocrinologie, coeur (mortalité), peau • Diagnostic génétique : C282Y +/+ ou C282Y/H63D dans les populations caucasiennes (pénétrancefaible) • Intérêt du test génétique pour le diagnostic du propositus et pour le diagnostic familial (réglementationà savoir) • Intérêt de la mesure de la concentration intra-hépatique en fer par IRM dans les casdifficiles • PBH avec mesure de la concentration en ferparfoisnécessaire • Traitement par saignée : prévient la morbidité et la mortalité

22. Q2 : Quel est le stade d’évolution de la maladie hépatique chez ce patient et pourquoi ?

23. Cirrhose – cequevousdevez savoir • Comment fait-on le diagnostic positif ? • Les étiologies (cf. Q1) • La gravité • La surveillance et la prévention • Les complications

24. Diagnostic positif de cirrhose • Diagnostic direct : PBH • Diagnostic indirect : signesd’insuffisancehépatocellulaire + signesd’hypertensionportale + foieanormal (bordinférieurdur et tranchant, dysmorphiehépatique…) • Tests non-invasifs de fibrose • Reconnus par l’HAS pour l’hépatite C ou la co-infection VIH-VHC en dehors d’un traitementantiVHC • Soit tests biochimiques • Soit tests physiques (élasticité)

25. Age (ans) x AST(UI/L) Plaq. (109/L) xALT (UI/L) Evaluation de la fibrose hépatique PBH FIB-4 Fibrotest Aucuneméthoden’estfiableà 100 % Meilleursrésultats pour les extrêmes Notion statistique (IC 95 %) Elastométrie

26. FibroTest according to fibrosis stage 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 5 markers function 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 1 2 3 4 Fibrosis Stage Imbert-Bismut et al. Lancet 2001

27. Pronostic de la cirrhose Classe A : score 5 ou 6. Classe B : score 7, 8 ou 9. Classe C : score de 10 à 15 MELD score (http://www.unos.org) : 0.957 x log (creatinine mg/dL) + 0.378 x log(bilirubin mg/dL) + 1.120 x log(INR) + 0.643

28. Cirrhose – surveillance et prévention • Surveillance • Clinique, biologie (TP, albuminémie, bilanhépatique, créatinine), échographie (alphaFP) / 6 mois • Fibroscopieinitialepuistous les 2-3 anssi pas de VO, tous les anssi VO de petite taille (I) • Prévention • Béta-bloquants non-cardiosélectifs (ligature VO) en préventionprimairesi VO II et III • Éviter les médicamentshépato-toxiques (et néphro-toxiques) • Alcoolàarrêter • Vaccination VHB et VHA (+ autres : grippe, pneumocoque)

29. Cirrhose - complications • Ascite • Prise en charge : diurétiques / ponction + remplissage, surveillance de la tolérance / surveillance de l’efficacité • Infection du liquided’ascite • (syndrome hépato-rénal) • Hémorragie digestive par rupture de VO • Carcinomehépatocellulaire

30. Q3 : Citez les 3 causes (potentiellement intriquées) qui vous paraissent les plus probables pour expliquer la thrombopénie

31. Q4 : Ce patient est à risque de faire une complication grave de sa maladie du foie. Quelle en est l’incidence (une réponse exacte) ?

32. Énoncé (suite) • Finalement, vous retenez l’alcool comme cause principale de la maladie hépatique et vous débutez une prise en charge multidisciplinaire de sa maladie alcoolique du foie. • Six mois plus tard, le patient revient pour un ictère et une altération de l’état général. La fréquence cardiaque est à 80/min, la pression artérielle à 100/60 mmHg, la température à 38,3 °C. Les flancs sont mats à la percussion, pas de flapping ni de melaena à l’examen. Le bilan montre : leucocytes 10.250 x 109/L avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles, hémoglobine 12,5 g/dl, VGM 110 µ3, plaquettes 85.000 x 109/l, ASAT 8,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ALAT 6 x LSN, GT 15 x LSN, Phosphatases Alcalines 1,2 x LSN, bilirubinémie totale 95 µmol/l à prédominance conjuguée, TP 45%, albuminémie 30 g/l, hypergammaglobulinémie d’allure polyclonale 18 g/l, créatininémie 65 µmol/l, ferritinémie 750 µg/l (N 150 – 350). L’échographie du foie montre l’absence de dilatation des voies biliaires. La radiographie de thorax est normale. Il n’a pas arrêté l’alcool.

33. Q5 : Quel diagnostic suspectez-vous et sur quels critères en apprécie-t’on la gravité ? Quel examen faites-vous pour confirmer ce diagnostic ?

35. Gravité de l’HAA • Hépatitealcooliqueaiguë grave (ne sert pas pour le diagnostic positifmais pour le diagnostic de gravité) • Si score de Maddrey ≥ 32 • ousiencéphalopathie • score de Maddrey = 4,6 x (temps de Quick du malade en secondes - 12,5) + (bilirubine en μmol)/17)

36. Q6 : Quel est le risque de mortalité à 3 mois chez ce patient en l’absence de traitement spécifique ?

37. Q7 : Quelle prise en charge thérapeutique spécifique préconisez-vous chez ce patient ?

38. Les corticoïdesaméliorent la survie chez les patients atteintsd’HAAsévère Grade EBM : 1a Mathurin et al. Gut 2011

39. Comment évaluer le pronostic des patients avec HAA • Réponseà J7 de la bilirubinetotale (diminution) • Amélioration du score de Lille (âge, albumineinitiale, décroissance de la bilirubineà J7, temps de thrombine initial) qui devient < 0,45 • http://www.lillemodel.com/score.asp

40. Corticoïdes + N-acétyl-cystéine ? Nguyen-Khac et al. N Eng J Med 2011