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Approches Toxicologiques pour l’Évaluation du Risque (ATER)

Approches Toxicologiques pour l’Évaluation du Risque (ATER). Mostafa OULD ELHKIM Université Paris XII Val de Marne Institut Universitaire Professionnalisé «Sécurité des Aliments». DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES

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Approches Toxicologiques pour l’Évaluation du Risque (ATER)

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  1. Approches Toxicologiques pour l’Évaluation du Risque (ATER) Mostafa OULD ELHKIM Université Paris XII Val de Marne Institut Universitaire Professionnalisé «Sécurité des Aliments» DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  2. AIR Récolte Bétail Produits laitiers Homme SOL ACTIVITE HUMAINE EAU DE SURFACE Poisson EAU SOUTERRAINE Eau potable

  3. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques LES ENJEUX DE LA SÉCURITÉ SANITAIRE DES ALIMENTS 1. Enjeu de santé publique 2. Enjeux économiques et commerciaux - pour les entreprises et les filières - pour le commerce international (OMC) DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  4. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques DISTINGUER DANGERS ET RISQUES DANGER : soit agent biologique, chimique ou physique présent dans un aliment, soit état de cet aliment pouvant avoir un effet adverse pour la santé RISQUE : dépend de la probabilité d'un effet adverse pour la santé et de sa gravité, du fait de la présence d'un (des) danger(s) dans un aliment DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  5. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques EXEMPLES DE DANGERS Agents biologiques : bactéries pathogènes, virus, parasites… Agents chimiques : constituants "naturels" des alimentscontaminants (agriculture, evironnement…), substances chimiques ajoutés, produits néoformés … Agents physiques : corps étrangers, radioactivité, stérilisation,… DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  6. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques DISTINGUER DANGERS ET RISQUES DANGER différent deRISQUE DANGER[Hazard]s'intéresse aux propriétés intrinsèques de la molécule, du produit, du matériel... Ex. : L'oxygène présente des propriétés mutagène et cytotoxique et son inhalation a l'état pur entraîne la mort de tout être vivant. RISQUE[Risk Assessment]s'intéresse aux propriétés dans les conditions d'utilisation. Ex. de l'oxygène: En mélange en petites proportions à de l'azote et du gaz carbonique (Composition de l'air), ce gaz est indispensable a toute vie et dans ces conditions ses propriétés toxiques ne se manifestent plus. ►►L'examen du RapportBénéfice/Risquedevrait normalement conduire les experts à la conclusion que ce gaz doit continuer à être autorisé. DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  7. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Quelle est la clé de l’évaluation du risque toxicologique ?

  8. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Base de l’évaluation du risque toxicologique Gestion des risques Recherches fondamentale Recherches appliquée Evaluation du danger Littérature Forum Congrès, scientifique Symposium, Mécanismes d’action Études épidémiologiques Études toxicologiques Veille scientifique Accidents Structure chimique et activité Évaluation des risques Étude de l’exposition

  9. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES - Identification des dangers - Caractérisation des dangers - Évaluation de l'exposition - Caractérisation des risques DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  10. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques APPROCHE DE L'ANALYSE DES RISQUES Trois étapes - Évaluation des risques - Gestion des risques - Communication sur les risques DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  11. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES - Identification des dangers - Caractérisation des dangers - Évaluation de l'exposition - Caractérisation des risques DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  12. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques CARACTÉRISATION DES DANGERS NATURE DES EFFETS NÉFASTES - Effets toxiques altérant une ou des fonctions vitales - Effets mutagènes et cancérogènes - Effets sur la reproduction - Effets métaboliques (perturbations endocriniennes, allergie, etc.) DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  13. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES - Identification des dangers - Caractérisation des dangers - Évaluation de l'exposition - Caractérisation des risques DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  14. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques ÉVALUATION DE L'EXPOSITION  Évaluation qualitative et/ou quantitative de l'ingestion probable d'agents biologiques, chimiques ou physiques par le biais des aliments, ainsi que par suite de l'exposition à d'autres sources Codex Alimentarius Les difficultés - connaître les consommations d'aliments - connaître les teneurs en substances dangereuses DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  15. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES - Identification des dangers - Caractérisation des dangers - Évaluation de l'exposition - Caractérisation des risques DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  16. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques CARACTÉRISATION DES RISQUES - Quand il existe un seuil, on peut établir une dose journalière acceptable / admissible / tolérable (DJA / DJT) - Quand il n'existe pas de seuil, le risque est le produit de l'exposition par l'activité : notion du risque acceptable DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  17. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Interaction entre l’évaluation du danger, l’exposition et le risque Caractérisation du danger Évaluation de l’exposition Caractérisation du risque DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  18. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Objectifs de l’évaluation du danger INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE INDUSTRIE PHYTOSANITAIRE INDUSTRIE CHIMIQUE INDUSTRIE AGRO-ALIMENTAIRE INDUSTRIE COSMETIQUE DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  19. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Objectifs des essais toxicologiques Médicaments Évaluation du Rapport Bénéfice / Risque pour l'homme. Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de pouvoir réaliser une évaluation du risque pour l'homme dans les conditions d'utilisation clinique du médicament. Phytosanitaires Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme. Évaluation des risques directs et/ou indirects pour l'homme, l'environnement et les animaux. Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de pouvoir faire une évaluation de risque. DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  20. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Objectifs des essais(suite) Cosmétiques Évaluation de la tolérance et/ou du risque d'intolérances éventuelles. Pas de bénéfice pour la santé de l'homme Objectif des études toxicologiques - Matières premières = Évaluation du Danger - Spécialités = Tolérance (Évaluation du risque) Produits Chimiques Évaluation et classification en fonction du danger Objectif des études = Évaluation d'un danger DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  21. Objectifs des essais(suite) • Industrie Agro-alimentaire • Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme • Pas d’effet secondaire aux doses préconisées • Toute substance génotoxique-cancérogène est systématiquement refusée, • Aucun risque connu n'est accepté, sauf si le bénéfice est plus important que le risque (Nitrite dans la charcuterie/botulisme). • Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de pouvoir réaliser une évaluation du risque pour l'homme dans les conditions d‘emploi de l’additif alimentaire, auxiliaire technologique, matériaux aux contact alimentaire…)

  22. Liste des textes réglementaires (non exhaustive) - directive 65/65/CEE (spécialités pharmaceutiques); - règlement (CEE) n° 2309/93 (Agence européenne pour l'évaluation des médicaments) ; - directive 81/851/CEE (médicaments vétérinaires) ; - directive 90/677/CEE (médicaments vétérinaires immunologiques) ; - directive 2003/63/CE (en ce qui concerne les médicaments homéopathiques) ; - directive 2001/82/CE (médicaments homéopathiques vétérinaires) ; - directive 90/385/CEE (dispositifs médicaux implantables actifs) ; - directive 93/42/CEE (dispositifs médicaux) ; - directive 89/107/CEE (additifs dans les denrées alimentaires); - directive 88/388/CEE (arômes dans les denrées alimentaires); - directive 95/2/CE (additifs alimentaires autres que les colorants et les édulcorants) ; - directive 89/109/CEE (matériaux et objets en contact avec les denrées alimentaires) ; • - directive 92/46/CEE (règles sanitaires pour la mise sur le marché de lait) ; • - directive 89/437/CEE (mise sur le marché des ovo-produits) ; • - directive 91/493/CEE (produits de la pêche) ; • - directive 90/167/CEE (aliments médicamenteux pour animaux) ; • - directives 70/524/CEE, 82/471/CEE et 77/101/CEE (alimentation animale) ; • - directive 76/768/CEE (produits cosmétiques) ; • - directive 91/414/CEE (produits phytopharmaceutiques). !!!! • - directive 76/769/CEE (substances et préparations dangereuses) ; • - directive 79/117/CEE (produits phytopharmaceutiques contenant des substances actives) ; • - directive 98/8/CE (concernant la mise sur le marché des produits biocides) • - directive 98/24/CE (protection des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques) ; • - directive 84/450/CEE (publicité trompeuse) ; • directive 89/391/CEE (sécurité et santé des travailleurs au travail) DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  23. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Dossier d’innocuité (Sécurité) TROIS Différences 1. Objectifs des essais 2. Contenu du dossier 3. Qualité / « Puissance» des études contenues dans le dossier DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  24. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Définitions Toxique - Poison - Intoxication - Empoisonnement :On dit qu’une substance est toxique lorsque, après pénétration dans l’organisme, par quelque voie que ce soit, à une dose relativement élevée en une ou plusieurs fois très rapprochées ou par petites doses longtemps répétées, elle provoque, immédiatement ou à terme, de façon passagère ou durable, des troubles d’une ou plusieurs fonctions de l’organismepouvant aller jusqu’à leur suppression complète et amener la mort Fabre et Truhaut Cette définition permet déjà de distinguer des phénomènes de toxicité aiguë et des effets de toxicité à long terme, dite chronique… Poisonest synonyme de toxique, de même qu’intoxication est synonyme d’empoisonnement. L’usage semble cependant attribuer un sens plus général aux termes toxique et intoxication et réserver les termes poison et empoisonnement à l’attentat criminel (voire suicidaire) en médecine légale.

  25. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques QUELS SONT LES OBJECTIFS DES ETUDES TOXICOLOGIQUES ? (i) Déterminer les propriétés toxiques d'une molécule (propriétés intrinsèques, inhérentes, spécifiques à cette molécule/produit/agent) ces propriétés caractérisent le DANGER inhérent à la molécule/produit/agent. (ii) Déterminer les effets potentiels entraînés par cette molécule/produit/agent en cas de contact avec un organisme vivant. Ces effets ne peuvent se produire qu'en cas de contact/exposition et ce contact/exposition ne se fait que dans des conditions données qui sont extrêmement variables. Ce sont ces conditions d'exposition qui font les différences observées dans l'expression des effets d'une même molécule sur un même organisme La combinaison duDANGER et del'EXPOSITIONconstitue le RISQUE DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  26. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques QUELS SONT LES OBJECTIFS DES ETUDES TOXICOLOGIQUES ? LA TOXICOLOGIE S'INTERESSE AUX EFFETS NEFASTES, NOCIFS, INDESIRABLES. MAIS LE TOXICOLOGUE DOIT POSSEDER UNE CONNAISSANCEAPPROFONDIE DE L'ETAT NORMAL ET DES EFFETS NORMAUX AFIN DE POUVOIR IDENTIFIER CORRECTEMENTCE QUI EST ANORMAL DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  27. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Études de Toxicologie Réglementaires Toxicologie Générale,recherche les impacts sur l'ensemble des organes ou systèmes   Toxicologie de la reproduction,étudie les effets sur la fertilité, le développement embryonnaire et le développement périnatal Mutagenèse,recherche les impacts sur le génome : mutations géniques et aberrations chromosomiques Cancérogenèse,pouvoir ou non d'une substance d'induire des tumeurs (cancérogènes génotoxiques) ou d'augmenter l’incidence de tumeursspontanées (promoteurs). Microbiologie, hypersensibilité, phototoxicité, tests spécifiques effectués selon les besoins Tolérance chez l’homme, étudie les effets secondaires et les signes d'intolérance générale aux doses préconisées et la marge de sécurité

  28. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques INTRODUCTION Toxicologie :Discipline scientifique qui s’occupe des toxiques ou «poisons», de leurs propriétés, de leur devenir dans l’organisme, de leur mode d’action, de leur recherche dans différents milieux et des moyens (préventifs et curatifs) permettant de réduire et/ou de combattre leur nocivité. Xénobiotique :substance étrangère à l’organisme qui peut causer des troubles plus ou moins importants. Ce sont des additifs alimentaires, des contaminants et des résidus de pesticides et des produits vétérinaires…  

  29. TOXICOLOGIE DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques LA TOXICOLOGIE EST L'ETUDE QUALITATIVE ET PLUS PARTICULIEREMENT QUANTITATIVE DES EFFETS NOCIFS A LA SANTE DES AGENTS CHIMIQUES ET PHYSIQUES TELS QU'ILS SE MANIFESTENT PAR LES ALTERATIONS FONCTIONNELLES ET STRUCTURELLES DANS LES ORGANISMES VIVANTS W.J. HAYES k Introduction to the Handbook of Pesticide Toxicology, General Principles(Academic Press, 1991)

  30. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Relation dose-effet LA RELATION DOSE-EFFET EST D'UNE TELLE IMPORTANCE QU'ELLE DOIT FAIRE PARTIE INTEGRANTE DE LA DEFINITION DE LA TOXICOLOGIE EN FAIT C'EST CE PRINCIPE MEME QUE LE TERME DE "QANTITATIVE” FIGURANT DANS LA DEFINITION SIGNIFIE. Dosis sola facit venenum "SEULE LA DOSE FAIT LE POISON" DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  31. DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Les objectifs des études de Toxicologie Elles doivent apporter des réponses aux questions suivantes : • quels organes, tissus ou cellules sont la cible d'un impact toxique et • quelles fonctions physiologiques sont affectées par les effets toxiques • du produit ? • quelle est la plus forte dose administrée sans effet toxique et par • conséquent la marge de sécurité ? • quel est le risque de causer des dommages génétiques, des • malformations congénitales ou destumeurs ? DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  32. Relation entre Xénobiotique (X), cible (T) et la mesure du point d’impact (E) DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques X T T E E Interaction simple, Interaction simple, cible cible unique unique 1 1 1 1 X 1.1 1.1 X T T E E Interactions multiples, Interactions multiples, cible cible unique unique 1.2 1.2 1 1 1 1 X 1.n 1.n T T 1.1 1.1 X T T E E Interaction simple, Interaction simple, cibles cibles multiples multiples 1 1 1.2 1.2 1 1 T T 1.n 1.n X 1.1 1.1 X T T 1.2 1.2 1.1 1.1 X T T E E Interactions multiples, Interactions multiples, cibles cibles multiples multiples 1.n 1.n 1.2 1.2 1 1 T T 1.n 1.n

  33. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Définitions • Trois formes essentielles de toxicité • Toxicité aiguë • Toxicité à court terme (subaiguë ou subchronique) • Toxicité à long terme (ou chronique)

  34. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Essais de toxicité aiguë Pour une substance administrée par voie orale on considère que: DL50 < 5 mg/kg pc. : produit est extrêmement toxique; DL50 est comprise entre 5 et 50 mg/kg pc. : très toxique; DL50 est comprise entre 50 et 500 mg/kg pc. : toxique; DL50 est comprise entre 0,5 et 5 g/kg pc. : peutoxique; DL50 > 5 g/kg pc. : pas ou peutoxique;

  35. Toxicité aiguë

  36. Dossier d’innocuité DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques  Études de toxicologie générale (court et moyen terme) Études sur la reproduction  Études chroniques et de cancérogenèse  Toxicologie génétique  Études de toxicité spécifique (propriétés allergisantes, tolérance et effets possibles sur les fonctions immunitaires, microbiologie,…)  «Effets» sur l'homme

  37. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques PRINCIPES GÉNÉRAUX DES ÉTUDES DE TOXICOLOGIE GÉNÉRALE

  38. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

  39. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Si la toxicité est une propriété inhérente à la substance, d’autres facteurs peuvent intervenir pour en moduler la nature et l’étendue

  40. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Modulation des effets toxiques Facteurs concernant la substance elle-même A. Voie d’administration B. Concentration / Dose C. Volatilité D. Rapidité d’administration / biodisponibilité E. Solubilités et ionisation dans les fluides F. Nature du véhicule associé G. Biotransformations subies par la substance

  41. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Modulation des effets toxiques Facteurs concernant les substances elles-mêmes A. Interactions, B. Synergie, Additive, C. Antagonisme, D. Induction enzymatique, E. Inhibition enzymatique, F. Toxiques cumulatifs,…

  42. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Modulation des effets toxiques Facteurs concernant l’organisme où la substance est introduite A. Espèce, B. Différence Ethnique, C. Variations individuelles, D. État de digestion ou de jeûne, E. Fatigue, Maladies, F. Gestation, G. Ages, H. Sexe, K. Facteurs physiologiques,…

  43. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Modulation des effets toxiques Facteurs environnementaux A. Changement de température, l’altitude peuvent modifier les réponses de l’organisme à l’action des xénobiotiques. B. Le cycle lumineux (jour/nuit) : Rythme circadien Autres facteurs Intolérance, tolérance, dépendance à l’égard des drogues…

  44. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Modulation des effets toxiques Facteurs concernant l’organisme où la substance est introduite - Cinétique Pharmacocinétique : Étude de devenir et du comportement d’un médicament dans l’organisme Toxicocinétique : Étude du devenir d’un toxique (substance chimique) dans l’organisme

  45. Concentrations sanguines IV IP IM SC Temps DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Voies d’administration parentérale

  46. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Influence de la forme chimique sur la résorption parentérale de la pénicilline G Concentrations efficaces Sel sodique Seuil toxique Sel de procaïne Seuil thérapeutique Sel de benzathine Temps (en heures)

  47. Aire sous la courbe (AUC) Concentration plasmatique Absorption + Distribution + Élimination Distribution + Élimination Élimination Temps Évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps (autre voie que IV) Détermination graphique ou mathématique (intégration relation Conc = f(t))

  48. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Pharmacologie Pharmacologie : Science du médicament Pharmacodynamie : Action des substances chimiques sur l’organisme Pharmacocinétique : Action de l’organisme sur les substances chimiques Comprend : (ADME ou L(libération)ADME) - Absorption - Distribution - Métabolisme - Excrétion

  49. DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques Définitions • ToxicocinétiqueMouvement • Toxicocinétique Étude du devenir dans l’organisme • Comment un xénobiotique est introduit dans l’organisme et son • comportement dans ce dernier ? • Fréquence d’administration, • Distribution dans l’organisme, • Concentration dans l’organe/tissu/cellule cible • Stockage dans les tissus, relargage, • Biotransformations : nature des métabolites actifs/inactifs • Sites et taux d’excrétion

  50. Relation entre toxicocinétique et l’effet toxique TOXICOCINETIQUE Dose Concentration Sanguine Concentration dans la biophase Fixation aux récepteurs Réponse Pharmacologique Réponse Toxicologique PHARMACODYNAMIE EFFET TOXIQUE DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité d’évaluation des risques physico-chimiques

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