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SYNDROME DES OVAIRES

SYNDROME DES OVAIRES . POLYKYSTIQUES. Dr I Raingeard. Maladies Endocriniennes, Pr Bringer. CHU Montpellier. Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) . Ovaires. Cause d’infertilité. Prévalence de 5 %. Maladie endocrine. Oligoménorrhée chronique (anovulation).

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SYNDROME DES OVAIRES

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  1. SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Dr I Raingeard Maladies Endocriniennes, Pr Bringer CHU Montpellier

  2. Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Ovaires Cause d’infertilité Prévalence de 5 % Maladie endocrine Oligoménorrhée chronique (anovulation) Hyperandrogénie (autres causes exclues) Aspect échographique Kystes Maladie métabolique Résistance à l’insuline Obésité Diabète de type 2 (et gestationnel) Complications Maladies cardiovasculaires Cancer du sein et de l’ovaire Génétique complexe

  3. UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ? Dysrégulation intra ovarienne GENETIQUE ENVIRONNEMENT Fœtal + Enfant Adulte 30 à 50 % > 50 % OBESITE ABDOMINALE PROFIL HORMONAL • Androgènes • SHBG • Cortisol • LH • Insuline • IGF BP1 • GH CYCLES REPRODUCTION

  4. SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribuent au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

  5. SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

  6. SOPK : % de surpoids/obésité Critères de SOPK ROYAUME UNI Surpoids : 38 % (IMC > 26) Échographie Anovulation Hyper androgénie PENSYLVANIE Surpoids : 86 % (IMC > 26) Anovulation Hyper androgénie NEW YORK Obésité : 60 % (IMC > 30) Anovulation Hyper androgénie MONTPELLIER Obésité : 43 % (IMC > 30)

  7. OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUES CHU Montpellier Morphotype 10 % IMC > 25 90 % IMC > 25 Nombre Age (ans) IMC (kg/m²) T/H 74 24 + 5 28.4 + 7.1 0.78 + 0.08 Androïde T/H > 0.8 Gynoïde T/H < 0.8

  8. PCOS : INSULINEMIES INFLUENCE DU POIDS ET DU MORPHOTYPE REPONSE A L'HGPO mcUI/ml *** 124 120 110 PCOS Poids Normal Gynoïdes 100 90 BASE 80 70 PCOS Obèses Androïdes 57 60 ** 22 20 9 10 0

  9. A niveau pondéral comparable … 1° - Les SOPK de poids normal ont une adiposité androïde supérieure aux femmes contrôles La prévalence de l’insulinorésistance et de l’intolérance au glucose (RR : 2.6) est plus élevée. Toutes les femmes n’ont pas une insulinorésistance. 2° - Les SOPK "androïdes" (comparées aux SOPK gynoïdes) ont des taux supérieurs de : . Insulinémie . Lipides athérogènes 3° - La différence de masse grasse abdominale rend compte de l'insulinorésistance plus élevée des SPOK obèses par comparaison aux obèses- contrôles. • Kirchengast S – Human Reprod 2001, 16: 1255 • Norman RJ : Fertil Steril 1995, 63: 329 • Holte J : J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2586

  10. PCOS ET INSULINORESISTANCE : SIGNIFICATION CLINIQUE INSULINORESISTANCE HYPERINSULINÉMIE POIDS NORMAL 50% OBESITE ANDROIDE ACANTHOSIS NIGRICANS SURPOIDS NUTRITION METFORMINE TROGLITAZONE

  11. SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

  12. Comportement alimentaire Gonadotrophines FSH Récepteur de FSH LH / FSH Récepteur de dopamine (D2/3) Follistatine Diabète de type 2 Obésité Hyperandrogénie CYP17, 11A, 21 Récepteur de l’insuline Récepteur des androgènes Insuline (VNTR) SHBG IRS-1 et IRS-2 Calpaine 10 Syndrome de Type A Gènes candidats du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Résistance à l’insuline Ovaires polykystiques SOPK Acanthosis Nigricans

  13. Justification de la nouvelle approche génétique Génome humain Gènes candidats INS11p15.5 RI 19p13.3 RIGF-115q25-26 IRS-1 2q36 IRS-2 13q34 IRS-4Xq22.3 CLP-102q37.3 RETN 19p13.3 Gène majeur Gènes de susceptibilité Récepteur De l’insuline Acanthosis nigricans Syndrome de Type A Syndrome SOPK SNP-ing détection des mutations

  14. SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribuent au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

  15. IGFBP1 SHBG LH IGF1 SURPOIDS/OBESITE ANDROIDE Insulinorésistance Hyper insulinémie Hypophyse Foie Surrénales Ovaires Activité Cyt. P450 c17a élevée Androgènes élevés

  16. CHOLESTEROL + LH PREGNENOLONE + PROGESTERONE (P) 17 a OH lase THEQUE + INSULINE P 450C 17 a 17 a OH P POIDS NUTRITION 17, 20 lyase ANDROSTENEDIONE (A) + IGF I IGFBPs TESTOSTERONE (T) + A T GRANULOSA FSH AROMATASE + E

  17. SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

  18. Conséquences métaboliques

  19. OBESITE (8 – 22 %) SYNDROME METABOLIQUE INSULINO RESISTANCE (6 – 43 %) SOPK (3 – 7 %)

  20. SOPKPREVALENCE DE L ’INTOLERANCE AU GLUCOSE (1) IMC (kg/m²) < 25 25 - 35 Diabète Type 2 1 4 n 41 40 Intolérance Au Glucose 1 (2 %) 17 (42 %) (10 %) (1) : Mt Sinaï LEGRO R.S. – J. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 165

  21. SOPK : RISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERME TEMOINS 166 (18 %) 32 (3 %) 42 (4 %) 13 (1 %) SOPK 75 (26 %) 22 (7 %) 15 (4.7 %) 10 (3 %) P ** * NS * IMC > 30 Diabète Cardiopathie Ischémique Ins. Vasc. Cérébrale WILD S. Clinical Endocrinology 2000, 52: 595

  22. Hyper androgénie, fertilité et SOPK Prise en charge

  23. EFFET DE LA DIETETIQUE SUR L’HYPERANDROGENIE (28 femmes obèses avec SOPK) Régime restrictif (1500 kcal) Résultats à 16 semaines Perte de poids Masse grasse Score d’Hirsutisme Cycles plus réguliers Ovulation Insulinémie basale SHBG Index androgène libre • 7.7 kg • - 14 % • Identique • 44 % • 12 % • 35 % • + 11 % • - 18 % (- 7.5 %) Moran LJ – J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 812

  24. EFFETS DE LA METFORMINE SUR LES SIGNES D’HYPERANDROGENIE HIRSUTISME (Score Ferriman – Gallwey) - 6 essais cliniques - durée : 3 à 6 mois  3/6 amélioration discrète mais significative ACNE - 1 seul essai clinique  amélioration significative du score (1.45  1.14 p < 0.001) Harborne L. – Lancet 2003, 361, 1894

  25. Différence + 3.0 + 3.7 + 1.2 + 1.0 + 1.2 + 2 (1/5 mois) METFORMINE ET TAUX D'OVULATION Taux d'ovulation (10 mois-patient) Placebo Metformine 3.4 5.9 4.4 3.9 3.0 4.1 (2/5 mois) Nestler (1998) Moghetti (2000) Morin Papunen (2000) Pasquali (2000) Fleming (2002) Moyennes 0.4 2.2 3.2 2.9 1.8 2.1 (1/5 mois)

  26. GROSSESSE % CC + Metformine CC - 8 7 10 0 14 - 29 55 5 11 25 (NS) (NS) (NS) METFORMINE ET CLOMIPHENE (CC) OVULATION % CC CC + Metformine ETUDES RANDOMISEES OUVERTES . Nestler (1998) . El Biely (2001) RANDOMISEES DOUBLE AVEUGLE . Vandermolen (2001) . Hun Yu Ng (2001) . Kocak (2002) . Sturrock (2002) 8 65 27 5 14 29 90 80 75 21 77 42 (NS) (NS)

  27. GROSSESSE % FSH + Placebo FSH + Metformine 10 6.7 16 30 METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSH OVULATION % ETUDES RANDOMISEES FSH + Placebo FSH + Metformine n DE LEO (1999) YARAH (2002) 100 (0 %) 90 20 32 68.5 (31 %) 73

  28. GROSSESSE % FSH FSH + Metformine 30 71 METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSH LORS DE FIV EMBRYONS ETUDE RETROSPECTIVE FSH FSH + Metformine n STADTMAUER (2001) 46 (60 cycles) 10 4.8

  29. METFORMINE ET SOPK Grossesses : Taux de fausses couches Fausses Couches (%) 10 vs 39 % 8.8 vs 42 % 35 % Durée Grossesse Grossesse Arrêt 12e sem. n 19 96 48 RETROSPECTIVE . Glueck (2001) . Jakubowicz (2002) PROSPECTIVE . Heard (2002)

  30. METFORMINE ET SOPK BENEFICES PROBABLES . Perte de poids (abdominale) et androgènes - effets + mais limités . Ovulations "spontanées" (0 à 35 %) - 1 ovulation/5 mois avant - 2 ovulations/5 mois après . Ovulations "induites" par Clomiphène - taux d'ovulation . Stimulation par FSH (FIV) -  taux d'annulation (de 32% à 0%) /metformine + metformine + placebo supérieur de 64 à 82 % ( n° de foll. dominants,  E2)

  31. METFORMINE ET SOPK INCERTITUDES • Doses optimales (selon le poids ?) • Marqueurs prédictifs ? • SOPK de poids normal ? (IMC moy > 27 dans toutes les études sauf 1) • Taux de grossesses ? • Avortements spontanés précoces ? • Devenir néonatal ?

  32. METFORMINE ET SOPK MARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLE n. de cycles spontanés IMC élevé Hyperinsulinémie Androstenedione Moghetti (2000) + SHBG  Testo. Libre  Flemming (2002) +

  33. SOPK CRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENE Paracliniques Cliniques . Aménorrhée . IMC élevé . Hyperandrogénie . SHBG basse . Hyperinsulinisme . Vol. ovarien  Présents METFORMINE

  34. TZDs and time to ovulation TGZ 600 32 Mean Median 53 44 Mean Median TGZ 300 76 67 Mean Median 107 120 90 0 30 60 De Leo et al – Endocrine Reviews, 2003

  35. FEMMES OBESES INFERTILES • Anovulation (n = 67) • Avortements spontanés : 75 % • Naissances : 2 AMAIGRISSEMENT (IMC - 10.2 kg/m²) • Ovulations spontanées : 60/67 • Grossesses : 52 • Avortements spontanés : 18.6 % • - Naissances : 45 COUTS PAR ENFANT VIVANT 4600 vs 275.000 A $ Human Reprod, 1998, 13: 1502

  36. "FERTILITY FITNESS" Programme de Remise en Forme pour être fertile"  Information sur le rôle du poids et de la composition corporelle. Engagement à participer pendant 6 mois à . Entretiens (2h/semaine) : éducation et encouragements . Exercice d'entretien/Marche, Step… (30 min./jour) . Cours/séminaires interactifs 1h/semaine : - diététique (composition) - tabac - aspects psychologiques Autres approches thérapeutiques si échec à 6 mois.   Norman RJ – Trends in Endocrinol Metab 2002

  37. SOPK et Cancers

  38. CANCERS (RR) SEIN OVAIRES MORTALITE 1.5 (0.7 – 2.5) 1.0 (0.6 – 1.9) 1.5 0.91 (0.6 – 1.3) SOLOMON 2002 ANDERSON(1)1997 SCHILDKRANT1996 PIERPONT1998 (1) Femmes ménopausées

  39. CONCLUSIONS

  40. SOPK Affection à double phénotype Reproductif et Métabolique Oligogénique Transmission plutôt dominante MALADIE CARDIOVASCULAIRE ?

  41. + OBESITE ET INFERTILITE DU SOPK APPROCHES THERAPEUTIQUES . Comportement alimentaire . Exercice  Poids  Tour de taille  Insulinorésistance Metformine  Insulinémie  SHBG • Leptine • E1 et androgènes Développement folliculaire / Ovulation

  42. STIMULATION OVARIENNE SEUILS REPONSE HYPERSTIMULATION OVAIRES NORMAUX DOSES DE L’INDUCTEUR OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUES PERTE DE POIDS METFORMINE

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