Nyírő Gábor, Inczédy-Farkas Gabriella, Reményi Viktória, Gál Anikó,

1. Magyar Személyre Szabott Medicina Társaság II. Éves Kongresszusa Eger, 2011. szeptember 23-24. A CYP2C19 genotípusok neuropszichiátriai, farmakogenomikai aspektusai Nyírő Gábor, Inczédy-Farkas Gabriella, Reményi Viktória, Gál Anikó, Pál Zsuzsanna, Molnár Mária Judit Semmelweis Egyetem Molekuláris Neurológiai Klinikai és Kutatási Központ

2. Cytochrome P450 • Vegyes funkciójú mono-oxigenáz enzim család 57 tagja ismert • Koleszterin, szteroid és lipidszintézisbeli szerepük mellett drogmetabolizmus • Lokalizáció: májsejtek, ER • CYP2C19 fő feladata: Xenobiotikumok biotranszformációja PDB: CYP2C19 szerkezete Mephenytoin 4-hydroxylase/ (S)-limonene 6-monooxygenase NP_000760.1

3. CYP2C19 GENETIKÁJA • CYP2C19 gén (ENSG00000165841) • 10. kromoszóma, 10q24, cyt P450 klaszter • 165 kb, 3 transzkript, 25 exon, 1654 SNP • 21 allél ismert (pl: CYP2C19*x) • Normál funkciójú allélek: 1a, 1b, 1c (NM, EM) • Csökkent funkciójú allélek: 2, 2b, 3A, 3B, 4, 5A, 5B, 6, 7, 8 (PM) • Heterozigóta formában megtartott funkció (IM) • Fokozott funkciójú allél: CYP2C19*17 (UM)

4. CYP2C19 genotipizálás Normál allél G, (G,G) NM, EM A allél Heterozigóta (G,A) IM G allél Módszer: Real Time PCR TaqMan Drug Metabolism Genotyping Assay (C__25986767_70) (Life Technologies) CYP2C19*2 (681G>A) mutáció kimutatható (rs4244285 SNP) Mutáns allél A, (A,A) PM

5. Vizsgálati csoportok: • NEPSYBANK 575 kaukázusi (65±17,36) • Ischemiás stroke betegek (373): • 181 nő (69±12,77) • 192 férfi (72±15) • Egészséges kontrol (202): • 145 nő (43±13,12) • 57 férfi (66±14)

6. CYP2C19*2 (681 G>A)

7. CYP2C19*2 ELŐFORDULÁSA

8. CYP2C19 enzim által metabolizált hatóanyagok a neurológiában és pszichiátriában

9. Clopidogrel (Plavix) • Thrombocyta aggregációt gátló vegyület • prodrug, CYP2C19 • IM, PM fenotípusok esetén hatásfok csökkenés • Stroke, szívroham veszély • FDA szabályozás 2010: • Az alkalmazási előiratban kötelező a genotípusok leírása • UM fenotípusnál mellékhatásként vérzés jelentkezhet

11. Clopidogrel és Proton Pumpa Inhibítorok együttes alkalmazása • CYP2C19 inhibítorok • Érintett PPI: • Lansprazole • Omeprazole • Pantoprazole • Rabeprazole • Kompetitív gátlás • PM IM fenotípusoknál a védőhatás tovább csökkenhet • Clopidogrel hatása 50%-al csökken Omeprazol adásakor • AMI előfordulása nő stentelt betegekben • Schuldiner et al. JAMA, 2009, 302: 849-57; • Mega et al. Circulation, 2009, 119: 2553-60

12. Konklúzió • CYP2C19 genotipizálás fontossága: • Prodrug közvetlen és kizárólagos szubsztrátja • Súlyos életveszélyes indikációk/mellékhatás • Gyógyszer interakciók megnövekedett valószínűsége • CYP genotipizálás egyénre szabottan indikálható • Gyógyszerkölcsönhatások, genotípusok ismertetése, feltüntetése leírásokban • Orvosok és betegek folyamatos tájékoztatása, képzése szükséges

13. Köszönetnyilvánítás: • Baross Gábor NEUPGX09 pályázat • TÁMOP-4-2-1/B-03/1/KMR-2010-001 pályázat • Báthori Györgyinek, Hársfalvi Viviennek, Stralendorff Mettának és Magyarósi Szilviának

14. Köszönjük megtisztelő figyelmüket!