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Présentations cliniques Classification des diabètes Le diabète MODY

Présentations cliniques Classification des diabètes Le diabète MODY. Ronan Roussel Paris 7 L2 UE8 5 novembre 2012. Objectifs du cours : - définition du diabète - diabète : taille du problème - différentes étiologies, connaitre la liste - savoir différencier type 1 et type 2

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Présentations cliniques Classification des diabètes Le diabète MODY

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  1. Présentations cliniques Classification des diabètes Le diabète MODY Ronan Roussel Paris 7 L2 UE8 5 novembre 2012

  2. Objectifs du cours : - définition du diabète - diabète : taille du problème - différentes étiologies, connaitre la liste - savoir différencier type 1 et type 2 - diabète MODY : comprendre le MODY 2 - savoir identifier les présentations atypiques pour rechercher des formes rares

  3. DEFINITION : hyperglycémie chronique Diabète: 'dia' = à travers - 'bète' = aller, passer - chez les Egyptiens, dans les textes hindous, il est fait mention de diabète, avec polyurie, polydipisie Si les urines étaient sucrées : diabète sucré SInon : pas de goût = insipide : diabète insipide (maladie liée à défaut de concentration des urines) 1889 Mehring et Minkowski induisent un diabète chez des chiens en réséquant le pancréas 1921 Banting et Best isolent l'insuline. Pour la culture

  4. DEFINITION : hyperglycémie chronique Statut • Normal • Diabète • Anomalies de la glyco-régulation Glycémie à Jeûn < 110 mg/dl ≥ 126 mg/dl ≥ 110 et < 126 (hyperglycémie à jeûn) Glycémie 2h HGPO 75 g < 140 mg/dl ≥ 200 mg/dl ≥ 140 et < 200 (intolérance au glucose) • Le diabète est affirmé si :- symptômes cliniques + Gp « au hasard » ≥ 200 mg/dl (11.1 mM)- ou si Gp à jeûn ≥ 126 mg/dl (7 mM)- ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl • Les tests doivent être répétés lors de journées distinctes • Le Gp à jeûn est préférable Niveau 1

  5. TAILLE DU PROBLEME En France, le taux de prévalence du diabète de type 2 s’élève à 3,95 %* • Une progression constanteEvolution deplus de 38 % en 7 ans• De fortes disparités géographiquesPrévalence particulièrement marquée dans les régions du Nord et du Nord Est et en Outre-Mer • Données ENTRED 2007BEH 12 novembre 2008/n°43 : 409-420. Pour la culture

  6. Connaître les évolutions Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies *Adultes âgés de 20 à 79 ans Shaw JE et al. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Research and Clinical Practice 2010;87:4-14. Pour la culture

  7. Connaître les évolutions Des patients plus âgés et l’obésité en progression • 1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse depuis 2001) • 4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m2) Evolution de l’indice de masse corporelle chez les diabétiques de type 2 traités sans insuline entre 2001 et 2007 Pour la culture BEH 10 novembre 2009/n°42-43 : 449-472.

  8. Le problème du diabète : les complications Causes de mortalité aux USA : Diabetes Research Working Group www.jdfcure.org Pour la culture

  9. Signes de l'hyperglycémie chronique (communs à tout diabète DESEQUILIBRE) • Polyurie (par diurèse osmotique, tout le glucose filtré par le glomérule ne pouvant être réabsorbé par le tubule) : ne se voit que si diabète déséquilibré, càd glycémie > seuil rénal env. 1,8 g/l • Polydipsie (pour compenser la polyurie) • Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie) • Asthénie • Faim (polyphagie), et amaigrissement (muscle=substrat néoglucogénèse) • Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser, infections fongiques • Vision floue... Niveau 1

  10. Signes de l'hyperglycémie chronique Mais le plus souvent, le diabète est peu déséquilibré (par exemple oscillant entre 1 et 2 g/l), et il est alors ASYMPTOMATIQUE Niveau 1

  11. Présentation d'un cas Une patiente de 23 ans vous est adressée par la médecine du travail pour Découverte d'un diabète sur une glycémie à jeun à 1,39 g/L. Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialement de régime ne prend pas de traitement, sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg. Elle n'a pas d'antécédent personnel.

  12. diabète sain 1,53 g/l Dec. 17 ans 1,61 g/l Dec. 15 ans

  13. Classification : types de diabète • Diabète de type 1 : destruction des cellules ß - type 1a : origine autoimmune(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)- type 1b : idiopathique • Diabète de type 2 : association variable - d’un défaut de l’insulinosécrétion - et d’une insulinorésistance • Autres types spécifiques • Diabète gestationnel Niveau 1

  14. Classification : types de diabète • Diabète de type 1 : destruction des cellules ß • Diabète de type 2 : jadis “diabète de la maturité » • Maladies génétiques • Maladies pancréatiques • Diabète secondaire à une endocrinopathie • Iatrogènes, médicaments • Infections virales • Diabète gestationnel Niveau 1

  15. Autres types spécifiques de diabète • Défauts génétiques de l’insulinosécrétion :- diabètes MODY- diabète mitochondrialsavoir y penser • Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :- Sd d ’insulinorésistance de type A (mutation Récepteur de l'insuline, obésité, acanthosis)- Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall- diabète lipoatrophique congénital, sporadiqueexceptionnel

  16. Autres types spécifiques de diabète • Diabète secondaire à pancréatopathie :- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition- cancer du pancréas exocrine- mucoviscidose • Diabète secondaire à endocrinopathie :- hypercorticisme (Cushing)- acromégalie- hémochromatose- autres (rares): phéo, glucagonome, .. (se rappeler chaque les hormones de contre-régulation quand il y a une hypoglycémie)

  17. Autres types spécifiques de diabète • Diabète induit par toxique ou médicament :- glucocorticoides- asparaginase, interféron alpha, pentamidine- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases (HIV)- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide- thiazidiques, beta et alpha-bloquants (favorise a minima, pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise diabète - traitements immunosuppresseurs • Diabète secondaire à infection :- rubéole congénitale- coxsackie B, CMV- adénovirus, oreillons

  18. Autres types spécifiques de diabète • Syndromes génétiques :- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi- Porphyrie - Mucoviscidose - Hémochromatose En rouge : à retenir en niveau 2 En noir : pour la culture

  19. Diabète de type 1 : chiffres • Augmentation d’incidence > 7 nouveaux cas / an / 100 000 hb > 4000 nouveaux cas / an en France en fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansla majorité survient avant 12 ansâge moyen de survenue : 10-11 ans • 200 000 patients vs 2 millions DT2 Niveau 1

  20. Pré-diabète Diabète Diabète de type 1 histoire naturelle d'une maladie auto-immune lente Ilot sain Masse cellules ß (%) Susceptibilité génétique 100 Autoimmunité Signes cliniques Insulite 20 Évènement(s) déclenchant(s) (virus ? Alimentation ? Stress ?) Photos Pr PY Benhamou, Grenoble Niveau 1

  21. Type 1 Peu ou pas d'insuline endogène Destruction auto-immune des cellules beta Traitement par insuline exogène, mimant la sécrétion physiologique Niveau 1

  22. MHC Region – Chromosome 6p21 Risque génétique ? PAS MONOGENIQUE mais des polymorphismes du système majeur d'histocompatibilité Qui augmentent le risque Niveau 2

  23. Diabète de type 1 Antécédents familiaux de maladie auto-immune, Une base immunologique RISQUE ELEVE DR3: DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201 DR4: DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302 DR4: DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302 RISQUE MODERE DR8: DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402 DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0502 RISQUE FAIBLE ou PROTECTION DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602 Niveau 2

  24. Diabète de type 1 • Ac anti-cellules d’îlots (ICA) • Présents chez + 70 % D1 • VPP = 60-80% chez apparentés 1er degré d’un D1 • Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur • Ac anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2 • Présents chez 55-75% D1 ( < 2,5% témoins) • + fréquents chez patients jeunes et DR4 • Persistent quelques années après Dg et diminuent

  25. Diabète de type 1 • Ac anti-glutamate décarboxylase ( GAD) • Présents chez 50 – 80% D1 ( <2% témoins) • Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez DR3 • Persistent plusieurs années après le diagnostic • Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome Intérêt de la combinaison d’Ac +++ ( anti GAD et IA-2) Niveau 2

  26. Révélation typique du diabète de type 1 • Symptômes d’hyperglycémie ou d’insulinopénie- Sd polyuro-polydipsique (énurésie enfant++)- amaigrissement sans altération de l ’appétit • Complications métaboliques aigues- cétose, cétonurie (= carence en insuline, physiologique à faible niveau à jeun) - acido cétose (peut se présenter comme un syndrome douloureux abdominal) (sera vu dans le cours complications aiguës) Niveau 1

  27. Conseil génétique Dépistage Type 1 % risque 0.2 1.7 6 père, 2 mère5 frère sœur 12.0 16.0 6.0 ≤ 1.0 35.0 • Population générale • Population généraleporteur de DQB1 201/302 • Apparenté du 1er degré d ’un diabétique de type 1 • Apparenté du 1er degré HLA Ident • Apparenté du 1er degré HLA Identporteur de DR3/DR4 • Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id • Apparenté du 1er degré HLA Différent • Jumeau monozygote Niveau 2 (avoir une idée du risque croissant avec la proximité génétique)

  28. Les Diabètes MODY Maturity Onset Diabetes of the Young S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971 A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

  29. dépolarisation + + Ca 2+ X Mécanismes cellulaires de l’insulinosécrétion Canal à Ca 2+ Canal à K+ granule de sécrétion - insuline ATP / ADP mitochondrie DAG, PKC Cycle de Krebs acides gras acides gras Acyl-CoA glut2 malonyl-CoA glucokinase glucose 6 phosphate glucose pyruvate glucose Niveau 1 Adapté de Jean Girard, par Marina Roques

  30. Les Diabètes monogéniques (MODY)début précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance • Maladie autosomique dominante :- 3 générations atteintes au moins- 50 % des membres de la famille atteints • 2 à 5 % des diabètes de type 2 • Éléments d ’orientation- âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire)- adénome hépatique (mody 3)- associations syndromiques : • kystes rénaux, malformations tractus uro G (reins en fer à cheval, rein unique, ... ou insuff rénale évolutive (mody 5) - sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3)- pas d’insulinorésistance • 15 à 30 % restent des MODY x Niveau 1

  31. MODY et Age Pour la culture

  32. Diagnostic du MODY2 • circonstances: • aucun symptôme • hyperglycémie modérée, sans tendance à la cétose • dosage systématique, enquête familiale, DG • diagnostic différentiel • DT1: histoire familiale pas d'autoimmunité (anti-GAD, anti-IA-2) • DT2: obésité, histoire familiale Niveau 2

  33. Glucokinase activity and regulation of insulin secretion [ glucose ] glucose Km glucose GLUCOKINASE enzymatic activity G-6-P glycolysis metabolic flux K’ ATP production ATP insulin release Insulin release

  34. Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase [ glucose: 7 mM ] [ glucose: 7 mM ] Km glucose Km glucose 1 activité enzymatique activité enzymatique • Mody2 : mutations hétérozygotes • Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents) • Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes • Mody2 : mutations hétérozygotes • Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents) • Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes 1 2 flux métabolique flux métabolique 2 3 3 production d'ATP production d'ATP sécrétion d'insuline sécrétion d'insuline Pour comprendre

  35. Les Diabètes MODY A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

  36. Les Diabètes Mitochondriaux MIDD Recommandations pour le dépistage Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation : • L’absence d’obésité (IMC<30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% ) • La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non calculée) • La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%) • Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%) Mutation habituelle : ARNt Leu3243 Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods) Niveau 1 PJ.GUILLAUSSEAU et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72

  37. Les Diabètes Mitochondriaux MIDD Dystrophie débutante Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés Pour la culture Source: PJ.GUILLAUSSEAU et al

  38. diabète de type 2 • Cadre nosologique peu précis « diagnostic d'élimination » • Comme tout diabète, inadéquation de la production d'insuline et de la sensibilité des tissus insulino-sensibles (foie, muscle, tissu adipeux) Niveau 1

  39. diabète de type 2 Type 1 constitué MODY3 ancienneté Résistance absolue À l'insuline Carence absolue en insuline Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Niveau 1

  40. diabète de type 2 Type 1 constitué MODY3 ancienneté Résistance absolue À l'insuline Carence absolue en insuline Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2 Niveau 1

  41. diabète de type 2 Type 1 constitué MODY3 ancienneté Résistance absolue À l'insuline Carence absolue en insuline Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2 Niveau 1

  42. diabète de type 2 Type 1 constitué MODY3 ancienneté Résistance absolue À l'insuline Carence absolue en insuline Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2 Niveau 1

  43. Diabète de type 2 • Facteurs génétiques : • Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille chez > 50 % des patients • Jumeaux homozygotes = concordance à 90 % • Facteurs environnementaux : • Déséquilibre nutritionnel • Activité physique insuffisante • Obésité surtout androïde

  44. Diabète de type 2 • Facteurs métaboliques : • Insulinodéficience : • Réduction de la masse des cellules β • Disparition du pic précoce d’insulinosécrétion • Diminution de l’insulinémie à jeûn lorsqu’elle est rapportée à la glycémie • va se dégrader… • Insulinorésistance : • Baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du glucose avec hyperinsulinisme compensatoire • Reste stable…

  45. Diabète de type 2 • Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc : • Dans le foie : baisse de la captation du glucose et augmentation de la néoglucogénèse • Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du glucose et augmentation de la lipolyse • Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose et de la glycogénèse

  46. Diabète de type 2 les études génétiques ont identifié une multitude (>40) de gènes impliqués, avec pour chaque variant un petit effet La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de l'insuline, très peu dans les voies de l'action de l'insuline (sensibilité) Le diabète de type 2, c'est essentiellement une prédisposition génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et une révélation de cette prédisposition génétique du fait de facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité physique) : ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs, de la maladie latente Niveau 2

  47. Révélation typique du diabète de type 2 • Complications dégénérativesmono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie, pied • Infections à répétition • Coma hypoerosmolaire (cf cours complic aiguës) • Éléments d'orientation - antécédents familiaux du même type, - survenue après 50 ans, - début lent et insidieux, - facteur déclenchant souvent présent, - surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal, - hypertension artérielle - dyslipidémie, - absence de cétonurie Niveau 1

  48. Les éléments clés du diagnostic 1. Chez l ’enfant Niveau 1

  49. Diabetes in Young Adults (15-30 years) Type 2 Type 1 MODY MIDD 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 Age of diagnosis

  50. Les éléments clés du diagnostic 2. Chez l ’adulte Type 1 Type 2 < 30< 25 Non Non < 2 Non Oui Oui aigu > 30> 25 Oui Oui > 2 Oui Non Non dépis Âge au diagnostic Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement) Antécédents obstétricaux (macrosomie) Complications vasculaires/neuropathiques d’emblée Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline Antécédents familiaux Terrain personnel ou familial autoimmun Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc Modalités de découverte : forme aigue / dépistage Niveau 1

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