Klinisk forskningsmetodik

1. Klinisk forskningsmetodik Olof Akre, läkare, forskare, Enheten för klinisk epidemiologi, KS

2. Klinisk forskning – vad är det? Forskning som sker på sjukhus och/eller på patienter… Svarar på patientens frågor: Är jag sjuk? Varför har jag blivit sjuk? Vad kan man göra åt min sjukdom? Hur kommer det att gå?

3. Klinisk forskningsmetodik-söker nästan alltid påvisa orsakssamband • Mellan diagnostiskt test och sjukdom • Mellan sjukdomen och dess orsaker • Mellan behandling och bot/förändrad prognos • Mellan behandling och biverkningar

4. Orsakssamband Ett samband mellan händelser där förändring av en faktor med nöd-vändighet leder till förändring av en annan.

5. Utfall (Outcome) Exponering Tid

7. EXPERIMENT 30 förkylda = 10% 300 C-vitamin Relativ risk = 10/17 = 0,6 600 ”friska” 50 förkylda = 17% 300 placebo Tid

8. Kliniskt experiment (Interventionsstudie)- grundbultar • Randomisering • Placebo till oexponerade • Blindade försökspersoner och undersökare

9. Randomisering medför jämn fördelning av andra riskfaktorer mellan exponeringsgrupperna.

10. EXPERIMENT 30 förkylda = 10% 300 C-vitamin Randomisering Relativ Risk = 0,6 600 friska 50 förkylda = 17% 300 placebo Tid

11. Slumpmässig association? Behov av statistik för att uppskatta slumpens inverkan på resultaten

12. En randomiserad, placebokontrollerad, dubbel-blind studie (RCT) är ”gold standard” i klinisk forskning. Perfekt utförd och med tillräckligt stora undersökningsgrupper kan den ge ett övertygande stöd för ett orsakssamband

13. Bias Mätfel/metodfel som leder till förvanskning av resultatet = ”validitetsproblem”

14. RCT- några aspekter på validitet • Bortfall ur studien • Compliance = följs behandlingsföreskrifter? • Analys i förhållande till bortfall och compliance – vilka försökspersoner ska inkluderas i analysen?

15. Bortfall 40 st ”tappades bort” 200 ville inte 30 förkylda = 15% 200 C-vitamin Randomisering 600 friska Relativ Risk = 0,6 50 förkylda = 25% 200 placebo Tid

16. Bortfall – två typer Före studiens start – ger oftast inget validitetsproblem, men kan ge generaliseringsproblem Under uppföljning – ger validitetsproblem

17. Compliance 20% ”glömmer att ta” 30 förkylda = 15% 200 C-vitamin Randomisering 600 friska Relativ Risk = 0,6 50 förkylda = 25% 200 placebo 20% ”glömmer att ta” Tid

18. Compliance Försökspers följer inte föreskriven behandling Leder i regel till försämrade möjligheter att upptäcka en effekt av behandlingen, eftersom behandlingsgrupp och placebogrupp blir mer ”lika varandra”

19. Hur ska man då analysera? • Ska man jämföra bara dem som följts upp helt och tagit medicinen som de ska, dvs analysera ”as treated”? • Eller jämföra alla de som erbjöds behandling, dvs enligt ”intention to treat” eller ”as randomized”

20. Svar: oftast intention to treat! Ger det ärligaste svaret på frågan: vad har jag för effekt av att ordinera behandlingen? Ev biverkningar kommer då med i beräkningen Hög compliance och lågt bortfall under uppföljning är dock viktiga kvalitetsindikatorer

21. Slutsats RCT-design är absolut ingen garant för påvisande av kausalitet

22. Experimentet ofta ogenomförbart p g a: Etiska aspekter (sufficient belief – suff. doubt) Utfallet kan vara ovanligt Latenstid exponering – utfall kan vara lång Kostnader blir ofta mycket höga

23. Observationella studier Det ”naturliga experimentet” observeras (Motsats: interventionell/experimentell)

24. Obs. studier 1: Kohortstudie Oexponerade och exponerade följs upp och jämförs med avseende på ett (eller flera) utfall.

25. KOHORTSTUDIE 60 lungcancerfall 10,000 kaffe + 20,000 ”friska” Expo.mätning Relativ risk=1.5 10,000 kaffe - 40 lungcancerfall Tid

26. Confounding ? Lungcancer Kaffe + + + Rökning

27. Observationella studier Confoundingproblematik tillkommer. Kan tas om hand i design och analys, men det kräver kännedom om confoundingfaktorerna.

28. Randomiseringen (i experimentella studier) fördelar i idealfallet confoundingfaktorer lika, oavsett om man känner till dem eller ej.

29. Kohortstudier - problem Ovanliga utfall och lång latenstid expo-utfall svårstuderat (om ej exponeringsdata redan är registrerade) Stora studiepopulationer som ger stora kostnader och orimliga väntetider

30. Obs. studier 2: Fall-kontrollstudier Individer med specifik sjukdom jämförs med ”representativ” kontrollgrupp med avseende på tidigare förekomst av exponering(ar).

31. Fall-kontrollstudier kohort fall

32. Fall-kontrollstudier kontroller kohort fall

33. Fall-kontrollstudier kontrolller kohort fall exponering?

34. Problem F-K-studier: Retrospektiv design kan ge risk för omvänd kausalitet Hur uppnå ”representativ” kontrollgrupp? = ökad biasrisk Exponeringsmätningen kan påverkas av fall-/kontrollstatus = ökad biasrisk

35. Obs. studier 3: Tvärsnittsstudier Exponerings- och utfallsmätning genomförs vid samma tidpunkt (ex: nikotin i blod och lungsjukdom)

36. Problem tvärsnittsstudier”cross-sectional studies” • Omvänd kausalitet! • Fallen är prevalenta, dvs fallrekryteringen påverkas av sjukdomsduration • Med mera… vg se (f-kstudier) Räknas ofta inte till hypotestestande, utan till ”hypotesgenererande” eller ”deskriptiva” studier

37. Deskriptiva studier-beskrivande och hypotesgenererande Incidens-/prevalensstudier Ekologiska (korrelations-) studier Tvärsnittsstudier Fallserier/fallrapporter

38. Fallserier/-rapporter Kontrollgrupp saknas → inget bevisvärde avseende orsakssamband, endast hypotesgenererande.

39. En association mellan två faktorer kan bero på: • Slumpen • Bias (inklusive confounding) • Kausalsamband

40. Rankning - kausalitetstestning Experiment Gold standard Randomisering Placebo Blindning (Observationella studier) kohortstudier Tidsrelation expo - utfall Fall-kontrollstudier (tvärsnittsstudier) Kontrollgrupp Fallrapporter/-serier Hypotesgenererande

41. Kausalitetskriterier • Tidssekvens - expo före utfall • Biologisk trovärdighet • Stark association • Koherens • (Dos-responssamband)