Klinisk kontrollert legemiddelutprøvning

1. Klinisk kontrollert legemiddelutprøvning Legemidler Behandlingstid Pasientene Måleinstrumenter Informert samtykke Formelle tillatelser

2. Legemidler ved Alzheimers sykdom • Acetylkolinesterasehemmere • Donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon), galantamin (Reminyl) • Glutamatantagonist (blokade av NMDA reseptor) • Memantin (Ebixa) • Reseptfrie midler • Gingko • Vitamin E

3. Behandlingstid – Alzheimers sykdom • Ingen kur • Progressiv sykdom • Ulike symptomer på ulike tidspunkt

5. Symptomer ved Alzheimers demens Kognitive symptomer (tidlig) • Oppmerksomhetssvikt • Hukommelsessvikt • Språksvikt • Visuo-spatial svikt • Forståelsessvikt • Generell intellektuell svikt Psykiatriske symptomer (midt i forløpet) • Endret atferd • Depressivt/angst syndrom • Psykotisk syndrom Motoriske symptomer (sent)

6. Pasientene - Alzheimers sykdom • Hvor ”ren”diagnose, dvs uten CVS • Hvor godt fungerende • Grad av demens • Symptomer • Forståelse av deltagelsen • Tillegg av somatisk sykdom? • Representativitet vs fare for bivirkninger

7. Måleinstrumenter – Alzheimers sykdom • Endepunkt eller surrogat mål • Måleinstrumenter sensitiv til endring? • bedring, stabilisering, redusert forverring ? • Måleinstrumenter spesifikke for Alzheimers sykdom? • Globalt • Kognisjon, spesielt hukommelse • Atferd • ADL • Kovariabler: kjønn, alder, genetikk (ApoE polymorfisme), grad av demens etc.

9. Vitamin E og Selegelin 340 pasienter med Alzheimers sykdom, behandlet i 2 år Endepunkt= død, sykehjemsinnleggelse eller CDR 3 (total hjelpeløshet) Placebo Selegelin Vitamin E Vit E+Selegelin 526 dager +215 +230 +145 Sano et al. NEJM 1997; 17: 121-22.

10. 70 60 60 50 48 ** 40 * 38 34 30 20 10 Memantine (10 mg/day) 0 Week 4 Week 12 Placebo Global change: CGI-C, Intention To Treat (ITT) Number Needed To Treat (NNT) = 100%/60-38 = 5 Number of responders *p=0.006; **p=0.0002 stratified Wilcoxon test(n=166) Winblad & Poritis 1999 (pasienter innlagt I sykehjem)

11. MMS Maximum 5 5 3 5 Mini Mental Status Orientering *Hvilken (dato, dag, måned, år, årstid) er det ? *Hvor er du (sted, gate, by, land, fylke, etasje)? Hukommelse *Gjenta og husk tre ord (ost, sykkel, bok) Oppmerksomhet *Tell balengs fra 100 ved å trekke fra 7, eller stav ordet SVERD baklengs Folstein et al 1975, Norsk versjon Engedal og Haugen 1984

12. MMS, fortsetter Maximum 3 2 1 3 1 1 1 Total 30 Hukommelse *Kan du huske navn på de tre tingene? Språk, forståelse og romoppfatning *Navn på blyant og klokke *Gjenta “aldri annet enn om og men” *Tre fase kommando *Les og utfør LUKK ØYNENENE DINE *Skriv en setning *Kopier denne tegningen Folstein et al 1975, Engedal og Haugen 1984

13. Donepezil vs placeboNNT 100%/25-8 = 5,5 eller skal også redusert andel med forverring være mål for effekt? 50% 42% 8% Placebo Donepezil 5 mg pr. dag 15% 65% 20% 25% 56% 19% Donepezil 10 mg pr. dag Forverring Betydelig forbedring (7 poeng ADAS-cog) Forbedring eller ingen forverring (0 poeng ADAS-cog) Omarbeidet etter data gitt i: Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs RC, Friedhoff LT, et al., A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease, Neurology 50, January 1998, 136 - 145.

14. 2.5 2 Clinical improvement 1.5 p=0.053 P<0.001 1 p=0.019 0.5 P<0.001 p=0.001 0 Baseline LS mean change from baseline (±SE) -0.5 -1 -1.5 Clinical decline Donepezil -2 -2.5 Placebo -3 0 12 24 36 52 Endpoint Study week donepezil n= 135 127 121 104 91 (135)placebo n= 137 128 120 105 98 (137) Nordic family impact study (donepezil vs placebo) MMS (Winblad, Engedal, Soininen et al, 2001)

15. Rivastigmin vs placeboAtferdsmessige og psykiatriske symptomer ved demens) APSD ved AD –4.0 –3.5 –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0 Bedring *** *** *** *** Endring * * Cummings et al 2000

16. Ability to stand up 2 Ability to move 3 Ability to wash 4 Ability to take a shower or bath 5 Ability to dress 6 Ability to use the toilet 9 Group activities 13 Hobbies/interests 14 0 10 20 30 40 50 60 Frequency of improvement (%) Behaviour & function: D-test items Percentage of patients with dementia who improved in their ability to carry out D-test items, TPP analysis (n=151), p<0.05 Memantine Placebo Winblad & Poritis 1999

17. Galantamin vs placebo Min/døgn til assistanse i ADL (6mnd) * g (n = 165) Change from baseline in daily time spent assisting with ADL (min) P (n = 160) * p < 0.05 s baseline

18. Informert samtykke • For å samtykke må man forstå • Grad av demens • Utforming av informasjonsbrev • Kan andre samtykke på vegne av…? • Verge/hjelpeverge? • Pårørende? • Kan prosjektet ”gå i vasken” pga manglende samtykke?

19. Informert samtykke • Prinsipielt skal alle som deltar i medisinsk forskning, etter å ha mottatt informasjon om eventuelle bivirkninger gi sitt utrykkelige samtykke. • Personer med mengelende eller redusert samtykkekompetanse kan delta i medisinsk forskning bare dersom ulempene er minimale og forskningen kan føre til fordeler for dem selv eller gruppen de representerer. • Verken helsepersonell, pårørende, hjelpeverge eller verge kan samtykke på vegne av en pasient med redusert samtykkekompetanse.

20. Formalia • Tilråding fra regional komite for medisinsk forskningsetikk (REK) • Tillatelse fra Personvernombudet / Datatilsynet • Tillatelse fra Legemiddelverket • Melding til Helsedepartementet, via REK om Biobank • Melding til Helsedepartementet dersom biologiske prøver skal føres ut av landet • Angivelse av inntekt/lønn fra sponsor til utprøver

21. Pasientrettighetsloven Paragraf 4-6 ”Dersom en myndig person ikke har samtykkekompetanse, kan den som yter helsehjelp ta avgjørelse om helsehjelp som er av lite inngripende karakter med hensyn til omfang og varighet. Pasientens nærmeste pårørende kan samtykke til helsehjelp som ikke er omfattet av første ledd. Annen helsehjelp kan gis hvis det anses å være i pasientens interesser, og det er sannsynlig at pasienten ville ha gitt tillatelse til slik hjelp. Det kan innhentes informasjon fra pasientens pårørende for å avgjøre hva pasienten ville ha ønsket. Helsehjelp etter første og annet ledd kan ikke gis dersom pasienter motsetter seg dette, med mindre annet følger av særlige bestemmelser”

22. Pasientrettighetsloven Paragraf 4-7 ” Pasient som er umyndiggjort etter lov av 28 november 1898, skal i så stor utsterkning som mulig selv samtykke til helsehjelp. Dersom dette ikke er mulig, kan vergen samtykke på vegne av den umyndiggjorte”

23. Pasientrettighetsloven Paragraf 4-8 ”Den som yter helsehjelp, kan i samråd med annet kvalifisert helsepersonell samtykke til helsehjelp for pasienter som mangler samtykkekompetanse og som ikke har nærmeste pårørende”

24. Vergemålsloven av 1927 En verge eller hjelpeverge kan ikke • Gi tillatelse til tvangsinngrep • Gi samtykke til tvangsinnleggelse under psykisk helsevern • Samtykke på vegne av pasienten til å delta i forskningsprosjekter